5 aminosalicilna kiselina. Medicinski priručnik geotar. Karakteristike tvari Aminosalicilna kiselina

Bruto formula

Farmakološka skupina tvari Aminosalicilna kiselina

Nozološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Karakteristike tvari Aminosalicilna kiselina

Bijeli ili bijeli s blago žućkastom ili blago ružičastom bojom, fini kristalni prah, slabo topiv u vodi, brzo se uništava zagrijavanjem, kao i izlaganjem sunčevoj svjetlosti. Natrijeva sol je lako topiva u vodi, teško u alkoholu, relativno stabilna na sobnoj temperaturi.

Farmakologija

Natječe se s PABA-om za aktivni centar enzima koji pretvara PABA u dihidrofolnu kiselinu i inhibira sintezu folne kiseline u mikrobnoj stanici. Što se tiče tuberkulostatske aktivnosti, inferioran je u odnosu na izoniazid i streptomicin. Učinkovito protiv aktivnog razmnožavanja Mycobacterium tuberculosis(IPC in vitro 1-5 µg/ml). Praktički ne utječe na mikobakterije u stadiju mirovanja i smještene intracelularno. Ne utječe na druge mikobakterije. Primarni otpor je rijedak, sekundarni se razvija sporo. Koristi se samo u kombinaciji s drugim lijekovima protiv tuberkuloze, što usporava razvoj rezistencije na njih. Inhibira nastanak rezistencije na izoniazid i streptomicin. U visokim dozama djeluje antitireoidno. Kod produljene uporabe može se primijetiti učinak gušavosti. Može doprinijeti razvoju anemije ometajući apsorpciju vitamina B 12.

Brzo i dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, djeluje nadražujuće na sluznicu gastrointestinalnog trakta. C max nakon primjene u dozi od 4 g je 75 mcg / ml, s a / u uvodu - iznad. Vezanje na proteine ​​plazme je nisko (15%). Lako se distribuira u tkivima i tjelesnim tekućinama, bubrezima, plućima, jetri. Dostiže visoke koncentracije u pleuralnom izljevu i kazeoznom tkivu, u cerebrospinalnoj tekućini se određuje u niskim koncentracijama. Metabolizira se u jetri (više od 50% acetilirano u neaktivne metabolite) i dijelom u želucu. T 1/2 s normalnom funkcijom bubrega je 30-60 minuta, s poremećenom - do 23 sata.Izlučuje se glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom, dostižući vrlo visoke koncentracije u mokraći (za prevenciju kristalurije potrebna je alkalinizacija). 85% doze se izlučuje unutar 7-10 sati, 14-33% - nepromijenjeno, 50% - u obliku metabolita.

Primjena tvari Aminosalicilna kiselina

Tuberkuloza otporna na lijekove (različiti oblici i lokalizacija) u kombinaciji s drugim rezervnim antituberkuloznim lijekovima.

Kontraindikacije

Preosjetljivost, uklj. na druge salicilate, teške bolesti bubrega i jetre (zatajenje bubrega i/ili jetre, nefritis netuberkulozne etiologije, hepatitis, ciroza jetre), amiloidoza, peptički ulkus želuca i dvanaesnika, enterokolitis (eksacerbacija), miksedem (nekompenzirani), dekompenzirano zatajenje srca (uključujući na pozadini bolesti srca), epilepsija.

U / u uvodu (po izboru): tromboflebitis, poremećaji krvarenja, teška ateroskleroza.

Ograničenja primjene

Umjereno teška patologija gastrointestinalnog trakta, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Ne smije se koristiti tijekom trudnoće i dojenja (nisu provedene odgovarajuće i dobro kontrolirane studije na ljudima). U jednoj studiji, djeca čije su majke uzimale aminosalicilate tijekom trudnoće istodobno s drugim lijekovima protiv tuberkuloze primijetila su povećanje učestalosti malformacija ušiju i udova, pojavu hipospadije. Međutim, u drugim studijama, teratogeni učinak aminosalicilata nije identificiran.

Prodire u majčino mlijeko, komplikacije kod ljudi nisu registrirane.

Nuspojave tvari aminosalicilna kiselina

Sa strane kardiovaskularnog sustava i krvi (hematopoeza, hemostaza): kršenje sinteze protrombina, granulocitopenija ili agranulocitoza, hemolitička anemija (s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze); rijetko - trombocitopenija, leukopenija (do agranulocitoze), hepatitis izazvan lijekovima, megaloblastična anemija s nedostatkom B 12.

Iz probavnog trakta: anoreksija, mučnina, povraćanje, nadutost, proljev ili zatvor, čir na želucu, želučano krvarenje, bol u trbuhu, povećana aktivnost jetrenih transaminaza, hiperbilirubinemija, hepatomegalija, hepatitis.

Iz genitourinarnog sustava: kristalurija, proteinurija, hematurija.

Alergijske reakcije: urtikarija, purpura, enantem, medikamentozna groznica, astmatični fenomeni, bronhospazam, artralgija, eozinofilija.

Drugi: gušavost sa ili bez hipotireoze, miksedem (uz dugotrajnu primjenu u visokim dozama), sindrom sličan mononukleozi (groznica, glavobolja, kožni osip, grlobolja), dijabetes melitus, hipokalijemija, metabolička acidoza; s / u uvodu - osjećaj vrućine, slabosti, toksično-alergijske reakcije do razvoja šoka.

Interakcija

Krši apsorpciju rifampicina, eritromicina, linkomicina i vitamina B 12 (rizik od anemije). Istodobna primjena s aminobenzoatima sprječava bakteriostatski učinak (konkurencija prema mehanizmu djelovanja). Može oslabiti antibakterijske učinke aminoglikozida. U kombinaciji s kapreomicinom moguće je povećati poremećaje elektrolita, smanjiti koncentraciju kalija i pH. Povećava koncentraciju izoniazida u krvi, smanjujući njegovu acetilaciju. Pojačava učinak derivata kumarina i indandiona smanjenjem sinteze faktora koagulacije krvi u jetri (potrebna je prilagodba doze antikoagulansa). Nemojte koristiti s pirazinamidom i amonijevim kloridom. Probenecid i sulfinpirazon smanjuju tubularnu sekreciju, povećavajući koncentraciju aminosalicilne kiseline u krvi i rizik od toksičnih učinaka. Rizik od razvoja hipotireoze povećava se kada se uzimaju istodobno s etionamidom i protionamidom.

Mjere opreza pri korištenju tvari Aminosalicilna kiselina

Moguća križna osjetljivost na spojeve koji sadrže para-aminofenilnu skupinu (neki sulfonamidi i bojila). Za bolesnike kod kojih acetilsalicilna kiselina u obliku neobloženih tableta uzrokuje gastrointestinalne smetnje, lijek treba primijeniti u obliku granula, obloženih tableta ili enteričkih tableta; moguće privremeno smanjenje doze ili privremeno ukidanje aminosalicilne kiseline, uz postupno povećanje doze do terapijske. Tijekom liječenja preporučuje se redovito praćenje aktivnosti jetrenih enzima, analiza urina i krvi. S razvojem hematurije i proteinurije potrebno je privremeno ukidanje lijeka. Prilikom primjene u bolesnika s dijabetesom, treba imati na umu da granule sadrže 1 dio aminosalicilne kiseline i 2 dijela šećera (1 čajna žličica sadrži 6 g granula, što odgovara 2 g aminosalicilne kiseline i 4 g šećera) . Nemojte uzimati aminosalicilnu kiselinu unutar 6 sati prije i nakon uzimanja rifampicina.

posebne upute

Otopina koja je izgubila prozirnost ili promijenila boju nije prikladna za uporabu. Može uzrokovati lažno pozitivan rezultat u proučavanju glukozurije, ometati određivanje urobilinogena u mokraći (interakcija s Ehrlichovim reagensom).

Interakcije s drugim aktivnim tvarima

Trgovačka imena

Ovi lijekovi uključuju sulfasalazin, salazopiridazin, kao i 5-ASA u obliku salofalka, mesalazina, mesacola itd.

Mehanizam djelovanja ovih sredstava detaljno je opisan u pogl. "Liječenje nespecifičnog ulceroznog kolitisa". Najvažniji aspekt je inhibicija puta lipoksigenaze za pretvorbu arahidonske kiseline, čiji metabolički produkti služe kao posrednici upalnog procesa u crijevima, kao i imunomodulatorni učinak (ovi učinci su posljedica 5-ASA) .

Liječenje sulfasalazin A. R. Zlatkina (1994) preporučuje da se počne s dozom od 0,5 g 4 puta dnevno, nakon 2-3 dana doza se povećava 2 puta, a nakon tjedan dana povećava se na 2 g 4 puta dnevno, u teškim slučajevima - do 2 g 5 puta dnevno 2-3 tjedna. Dnevna doza sulfasalazina u nekim slučajevima može biti 4-6 g. Trajanje liječenja sulfasalazinom nije strogo regulirano, određeno je dinamikom bolesti i može biti od 3-4 tjedna do 3-4 mjeseca ili više .

U literaturi postoje podaci o liječenju lijekovima koji sadrže 5-ASA tijekom godinu dana ili čak dulje (Fiasse R., 1980.). Učinkovitost liječenja sulfasalazinom u terminalnom ljepilu je niža nego kod Crohnove bolesti debelog crijeva. To je zbog činjenice da se cijepanje sulfasalazina na 5-ASA i sulfapiridin događa pod utjecajem mikroflore debelog crijeva.

Lijek salazopiridazin primijeniti 2 g dnevno tijekom 4 tjedna, a sljedeća 3-4 tjedna - 1,5 g dnevno.

5-Aminosalicilna kiselina(salofalk, mesalazin) propisuje se 3 g dnevno. Učinkovitost lijeka je veća, a podnošljivost je bolja od sulfasalazina i salazopirndazina.

Nuspojave lijekova koji sadrže 5-ASA očituju se dispeptičkim smetnjama, kožnim osipom, leukopenijom, agranulocitozom (sulfasalazin, salazopiridazin), pa je potrebno jednom svakih 10 dana provjeravati krvnu sliku.

Farmakoterapija

Mjesto i svrha primjene aminosalicilata u ulceroznom kolitisu

Sažetak

Razmatraju se različiti aspekti primjene pripravaka 5-aminosalicilne kiseline (5-ASA) kod ulceroznog kolitisa. Detaljno su analizirani mehanizmi djelovanja ove skupine i njihove točke primjene u upalnoj kaskadi u ovoj bolesti. Dane su opće karakteristike različitih pripravaka 5-ASA, značajke njihove farmakodinamike koje određuju svrsishodnost njihovog propisivanja u različitim kliničkim situacijama. Navedene su indikacije za uporabu, naznačujući režime liječenja i trajanje njihove primjene u egzacerbaciji i remisiji ulceroznog kolitisa. Detaljno se razmatra liječenje distalnih oblika bolesti različitim oblicima doziranja 5-ASA. Naglasak je stavljen na trajanje terapije održavanja, ovisno o cilju – prevenciji recidiva bolesti ili raka debelog crijeva. Mehanizmi antikarcinogenog djelovanja aminosalicilata i izvedivost njihove primjene kao sredstva za prevenciju raka kod ulceroznog kolitisa opisani su uz pozivanje na kontrolirane studije.

Ključne riječi: 5-ASA, sulfasalazin, mesalazin, ulcerozni kolitis, rak debelog crijeva

Od 1946. preparati 5-aminosalicilne kiseline (5-ASA) čvrsto su ušli u arsenal terapeutskih sredstava za ulcerozni kolitis (UC). Aminosalicilati (sulfasalazin i mesalazin) tradicionalno se koriste kao lijekovi prve linije za blage i umjerene oblike bolesti za zaustavljanje napada i izazivanje remisije, za održavanje remisije.

Mehanizam djelovanja aminosalicilata

Mehanizam djelovanja 5-ASA posljedica je inhibicije upalnih medijatora (derivati ​​arahidonske kiseline i proupalnih citokina) uključenih u provedbu međustaničnih interakcija i razvoj upale kod upalnih bolesti crijeva (IBD). Za razliku od derivata salicilne kiseline (aspirin, nesteroidni protuupalni lijekovi [NSAID]), koji blokiraju put ciklooksigenaze arahidonske kaskade i selektivno inhibiraju sintezu prostaglandina, aminosalicilati imaju višesmjerni učinak na sintezu arahidonske kiseline (metabolitne kiseline). Sl. 1). Dakle, visoke doze 5-ASA i sulfasalazina potiskuju proizvodnju prostaglandina, dok je niske doze mogu stimulirati. Ovo je temeljno važna točka, budući da prostaglandini u IBD-u imaju istu zaštitnu ulogu za crijevnu sluznicu kao i za želučanu sluznicu kod peptičke ulkusne bolesti. Njihov nedostatak smanjuje zaštitne funkcije sluznice. Glavna točka primjene 5-ASA u arahidonskoj kaskadi je enzim 5-lipoksigenaza, koji rezultira stvaranjem eikozanoidnih peroksida i hidroperoksida masnih kiselina i leukotriena. Potonji, prvenstveno leukotrien B4, imaju veliku ulogu u razvoju upale (slika 1.). 5-ASA također inhibira sintezu proupalnih citokina makrofagnog porijekla: interleukina (IL) - IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 i faktora tumorske nekroze (TNF-α), proizvodnju antitijela B-limfocitima, neutralizira slobodne kisikove radikale (slika 2). Osim toga, pokazalo se da 5-ASA može suzbiti nuklearni faktor NFkb, koji je odgovoran za sintezu proupalnih citokina.

Karakteristike 5-ASA preparata

sulfasalazin, sintetiziran 1946., je 5-ASA povezan dušičnom vezom sa sulfanilamidom (sulfapiridin). Sulfapiridin je inertan dio molekule, sprječava apsorpciju lijeka u jejunumu i služi, zapravo, kao prijenosnik 5-ASA u debelom crijevu. Veza između 5-ASA i sulfapiridina se cijepa u ileumu i debelom crijevu pod utjecajem bakterijskih enzima (azoreduktaza), a oslobođena 5-ASA djeluje protuupalno blokirajući sintezu medijatora u sluznici debelog crijeva (COMC). Slobodni 5-ASA se samo 20-30% apsorbira iz debelog crijeva, pa je njegov sistemski učinak vrlo mali. Glavni dio lijeka ostaje u lumenu crijeva i u crijevnom epitelu u djelomično acetiliranom obliku. Dakle, 5-ASA oslobođen iz sulfasalazina ima uglavnom lokalni učinak. Terapijska doza sulfasalazina se propisuje dok se ne postigne klinička i endoskopska remisija (unutar 4-8 tjedana), nakon čega se preporučuje doza održavanja kako bi se spriječio recidiv u prosjeku 1,5 godina nakon smirivanja napada UC. Međutim, trajanje antirelapsne terapije može varirati u širem rasponu (od 6 mjeseci do 2 godine) ovisno o individualnoj prirodi tijeka bolesti i učestalosti recidiva.

Unatoč svojoj više od 50-godišnjoj povijesti, sulfasalazin nije izgubio klinički značaj, iako ima značajne nedostatke koji ograničavaju mogućnost povećanja doze i trajanja primjene. Sulfasalazin je toksičan i ima širok raspon nuspojava, uključujući: leukopeniju s agranulocitozom, toksično-alergijske kožne manifestacije, poremećenu funkciju bubrega, pankreatitis, neplodnost u muškaraca itd. Te se reakcije javljaju u 15-20% bolesnika. Razvoj nuspojava povezan je sa sulfanilamidnim dijelom lijeka, budući da se sulfapiridin gotovo potpuno apsorbira iz debelog crijeva i metabolizira u jetri.

Mesalazin. Problem toksičnosti riješen je stvaranjem preparata 5-ASA bez sulfopiridina u molekuli (mesalazin, olsalazin, balsalazid). Ovi lijekovi nisu inferiorni od sulfasalazina u učinkovitosti, a možda ga čak i nadmašuju, ali su lišeni njegovih nuspojava. Najrasprostranjeniji iu inozemstvu iu Rusiji dobio mesalazin (mesalamin). Tabletirani pripravci mesalazina proizvedeni u različitim zemljama slični su po djelovanju i djelotvornosti te su 5-ASA u zaštitnom premazu. Razlikuju se po prirodi crijevne prevlake (eudragit, akril ili etilceluloza) i, sukladno tome, po mjestu i brzini oslobađanja 5-ASA u crijevima. Postoji jasna korelacija između intraluminalne koncentracije 5-ASA i kliničke djelotvornosti, pa se kod propisivanja pripravaka 5-ASA mora uzeti u obzir lokalizacija lezije. Otapanje crijevne eudragit prevlake većine mesalazinskih pripravaka (salofalk, azacol, samezil claversal, mesacol itd.) i oslobađanje 5-ASA ovisi o pH u lumenu crijeva i uništava se pri određenim vrijednostima (pH> 6 -7) u terminalnom ileumu i u debelom crijevu, gdje se postiže maksimalna terapijska koncentracija 5-ASA. Iz toga slijedi da je mesalazin optimalan za liječenje UC i terminalnog ileitisa u Crohnovoj bolesti. Dugotrajne studije svjedoče o njegovoj visokoj učinkovitosti u naznačenoj lokalizaciji patološkog procesa. U Rusiji je na temelju rada s lijekom stečeno dugogodišnje iskustvo u korištenju mesalazina Salofalk , koji se koristi za liječenje i prevenciju recidiva IBD-a i ima minimum nuspojava povezanih s individualnom netolerancijom na lijek.

Indikacije za imenovanje aminosalicilata

Ciljevi liječenja UC su supresija upalnog procesa i poticanje remisije, održavanje remisije, prevencija komplikacija i poboljšanje kvalitete života bolesnika. Primjena 5-ASA u UC u potpunosti je u skladu s ovim ciljevima, ali to se odnosi samo na blage i umjerene oblike bolesti. U teškim slučajevima ovi lijekovi nisu učinkoviti.

Ulcerozni kolitis s raširenom lezijom u akutnoj fazi

Aminosalicilati se koriste kao osnovna sredstva za oralnu primjenu tijekom napada UC. Kada se uzima oralno, maksimalna koncentracija 5-ASA postiže se uglavnom u ileumu i cekumu te u uzlaznim, u manjoj mjeri poprečnim, dijelovima debelog crijeva. U lijevoj polovici debelog crijeva koncentracija 5-ASA je značajno niža, au sigmoidi i rektumu minimalna, ovdje lijeka praktički nema. Stoga je oralna primjena aminosalicilata učinkovita kod raširenog UC (ukupnog, subtotalnog i, u manjoj mjeri, lijevostranog). Kod blagog UC-a obično je dovoljno prepisati preparate 5-ASA - sulfasalazin u dozi od 3-4 g/dan ili mesalazin 3 g/dan. Potreba za primjenom hormonskih sredstava, u pravilu, ne nastaje, osim u rijetkim slučajevima otpornim na 5-ASA. Za umjerenu UC koriste se sulfasalazin 4–6 g/dan ili mesalazin 4–4,8 g/dan. Ako nema učinka, kortikosteroidi se propisuju nakon 2-3 tjedna.

Ulcerozni kolitis u remisiji

U UC-u, dugotrajna terapija protiv relapsa je obvezno pravilo u nedostatku kontraindikacija. Odbijanje liječenja održavanja u većini slučajeva brzo dovodi do pogoršanja. U slučaju indukcije i postizanja remisije aminosalicilatima, ti isti lijekovi su, naravno, glavna sredstva za liječenje održavanja. U uznapredovalim oblicima UC, mesalazin je lijek izbora za dugotrajnu terapiju. Sulfasalazin, zbog svoje visoke toksičnosti, nije poželjan za dugotrajnu primjenu. Prevencija recidiva UC zahtijeva produljenu terapiju 1,5-2 godine nakon smirivanja napada i postizanja remisije. Doza mesalazina je 1,5 g dnevno, sulfasalazina 2 g dnevno.

Pripravci 5-ASA nisu učinkoviti za terapiju održavanja UC u slučajevima steroidno ovisnog ili steroidno rezistentnog tijeka bolesti. U tim slučajevima koristi se azatioprin.

Distalni ulcerozni kolitis

Kod distalnih oblika UC (proktitis, proktosigmoiditis), au nekim slučajevima i kod lijevostranog kolitisa preporučuje se lokalno liječenje. Da biste to učinili, postoje oblici doziranja mesalazina u obliku klistira, pjene, gelova i supozitorija.

Rektalni oblici 5-ASA smatraju se lijekovima prve linije (imaju prioritet u odnosu na steroide) u smislu učinkovitosti u postizanju kliničke i endoskopske remisije. U liječenju proktosigmoiditisa koriste se klistiri s mesalazinom (salofalk) u dozi od 2 i 4 g na dan, ovisno o stupnju aktivnosti. Neka istraživanja pokazuju da primjena 1, 2 ili 4 g mesalazina rektalno ima jednaku učinkovitost, međutim kliničko iskustvo većine gastroenterologa diljem svijeta pokazuje da je dnevna doza lijekova za rektalnu primjenu u aktivnom upalnom procesu jednaka kada se uzima oralno 3-4 g / dan. Ova doza omogućuje brzo postizanje remisije uz povoljan tijek bolesti, međutim, ako je potrebno, prijem se nastavlja do 30 tjedana bez smanjenja doze. Za liječenje ulceroznog proktitisa, mesalazin se propisuje u čepićima. Dnevna doza je 1-2 g dnevno jednom ili u 2 podijeljene doze. U djece se koriste niže doze u čepićima od 250 mg 2 do 3 puta dnevno.

Doze, raspored i trajanje liječenja distalnog UC-a aminosalicilatima slični su onima kod uobičajenih oblika bolesti. Bolesnici trebaju dugotrajno dugotrajno dugotrajno antirelapsno liječenje lijekovima lokalnog djelovanja. Doza održavanja može biti 1 g/dan mesalazina rektalno dnevno, svaki drugi dan ili najmanje 2 puta tjedno. Ekonomska analiza pokazala je da je čak i uz visoke cijene lokalnih pripravaka mesalazina, produljena terapija povoljnija za bolesnika, a ukupni trošak godišnje liječenja niži, budući da je trošak dugotrajnih doza održavanja manji od cijene visokih doze lijekova za recidive.

Raspravlja se o preporučljivosti kombiniranog liječenja oralnim i rektalnim aminosalicilatima. Učinkovitost takvih kombinacija za ulcerozni proktitis je upitna, za proktosigmoiditis nije dokazana, ali za lijevostrani kolitis može biti optimalna.

Nedavno kreirani novi rektalni pjenasti pripravci za liječenje aktivnog UC-a s distalnim ili lijevostranim lezijama imaju izraženiji učinak i bolju podnošljivost zbog ujednačenog prskanja i produljenog kontakta sa sluznicom u odnosu na iste klistire i čepiće, posebno kod tih pacijenata. koji zbog aktivne upale nisu u stanju zadržati ni minimalne količine tekućine u rektumu. Ako nema odgovora na liječenje aminosalicilatima tijekom 2-4 tjedna, preporuča se prijeći na lokalnu primjenu hormonskih sredstava (budezonid, hidrokortizon itd.). U slučaju daljnje neučinkovitosti moguća je kombinacija lokalnog liječenja s 5-ASA ili steroidima s oralnim mesalazinom ili sulfasalazinom.

Obično se klinički učinak lokalnog liječenja razvija brzo, međutim, u nekim slučajevima, distalni oblici UC su postojaniji i otporni na liječenje. U skladu s odredbama razvijenim na međunarodnoj radionici (1991.), distalni UC se smatra otpornim na liječenje ako se remisija ne postigne unutar 6-8 tjedana rektalnim korištenjem aminosalicilata i kortikosteroida ili kombinacijom lokalnog liječenja i oralnog mesalazina.

Uz utvrđenu rezistenciju i izostanak učinka lokalnog liječenja, pribjegavaju sustavnoj primjeni prednizolona u srednjim dozama - pomg / dan dok se ne postigne poboljšanje, zatim je ponovno potrebno prijeći na rektalnu primjenu lijekova 5-ASA ( Stol 1). Ove preporuke su isključivo empirijske i nisu podržane kontroliranim studijama.

Ulcerozni kolitis i rak debelog crijeva

Dobro je poznato da je UC povezan s povećanim rizikom od raka debelog crijeva (CC). Vjeruje se da je taj rizik 7-8 puta veći u bolesnika s UC nego u općoj populaciji. Metaanaliza temeljena na rezultatima 194 studije pokazala je da se incidencija RTC-a među bolesnicima s UC kretala od 3-6/1000 godišnje. U Rusiji je učestalost RTK u UC-u, prema različitim autorima, od 1,6 do 6,1%. S tim u vezi, pitanje prevencije RTC-a u ovoj kategoriji bolesnika je akutno. Brojne studije su pokazale da aminosalicilati, koji se koriste kao osnovni lijekovi za liječenje UC, imaju i antikancerogeno djelovanje. Mogućnost inhibicije rasta tumora već je razmatrana za aspirin i NSAID. Sličnost strukture i mehanizama djelovanja salicilata i aminosalicilata omogućila je pretpostavku da potonji mogu imati antikancerogeno djelovanje. To je potvrđeno u retrospektivnoj studiji u kojoj je RTK pronađen u 3% bolesnika s UC koji su redovito uzimali pripravke 5-ASA, dok se kod pacijenata koji nisu uzimali te lijekove rak razvio u 31% slučajeva. Velika populacijska studija provedena u Švedskoj, koja je uključivala više od 3000 pacijenata s UC praćenih tijekom 10 godina, pokazala je značajno smanjenje relativnog rizika od razvoja RTC-a za pacijente koji su sustavno uzimali aminosalicilate u usporedbi s onima koji su uzimali lijekove epizodično. Konkretno, u bolesnika liječenih sulfasalazinom, rizik je smanjen na 0,38 u usporedbi s bolesnicima iste dobi i spola s istim trajanjem i težinom bolesti, ali koji nisu primali terapiju održavanja. Također je dokazano da dugotrajna redovita primjena 5-ASA smanjuje rizik od RTC-a za 75-81% u usporedbi s kontrolnom skupinom, pri čemu mesalazin pokazuje značajno veću učinkovitost od sulfasalazina. Mehanizam djelovanja aminosalicilata na tumore posljedica je njihove sposobnosti da inhibiraju proliferaciju i pojačaju apoptozu epitelnih stanica kolona. Primjena mesalazina (salofalk) u terapijskim dozama tijekom 4 tjedna u bolesnika s UC je popraćena smanjenjem indeksa proliferacije epitelnih stanica u sluznici debelog crijeva za 2-6 puta u odnosu na početnu vrijednost.

Budući da je dugotrajna primjena sulfasalazina ograničena njegovim nuspojavama, mesalazin je lijek izbora ne samo za prevenciju relapsa, već i za prevenciju RTC-a u UC. Treba pretpostaviti da bi primjena mesalazina kao antikarcinogenog lijeka trebala biti dulja od njegove uporabe za prevenciju recidiva, eventualno doživotno. Takav produljeni unos pomaže u smanjenju proliferativne aktivnosti epitela i smanjuje vjerojatnost razvoja RTC-a u rizičnim skupinama. Opća preporuka je održavati dozu održavanja od 2 g i za mesalazin i za sulfasalazin, bez obzira na temeljni problem. Istodobno se raspravlja o preporučljivosti primjene većih doza za terapiju održavanja, gotovo jednakih terapijskoj (3-4 g mesalazina). To je zbog činjenice da još nije poznato koja doza ima optimalni antikarcinogeni učinak i indicirana je za prevenciju raka.

Dakle, postoje klinički i eksperimentalni dokazi o antikarcinogenom učinku pripravaka 5-ASA. Međutim, potrebne su proširene kliničke studije kako bi se odredila minimalna potrebna doza lijekova i optimalno vrijeme njihove primjene.

Književnost

Crohnova bolest i ulcerozni kolitis. Moskva: Geotar-Med, 2001. Belousovljev kolitis i Crohnova bolest. M.: Triada, 2002. Sandborn W. J. Medicinsko liječenje ulceroznog kolitisa. U: Targan S., Shanahan S., Karp L., urednici. Upalna bolest tipla - od klupe do kreveta. 2. izd. London: Kluwer Academic publishers, 2002. pp. 605-630 Egan L. J., Sandborn W. J. Klinička farmakologija u inflamatornoj bolesti crijeva: optimiziranje trenutne medicinske terapije. U: Targan S., Shanahan S., Karp L., urednici. Upalne bolesti crijeva - od klupe do kreveta. 2. izd. London: Kluwer Academic publishers, 2002. str. 495-522. Donovitz M. Metaboliti arahidinske kiseline i njihova uloga u inflamatornoj bolesti crijeva. Ažuriranje koje zahtijeva dodavanje na putu. Gastroenterologija 1985;88:580-7. Zimmerman M., Jewel D. Citokini i mehanizam djelovanja glukokortikoida i aminosalicilata u liječenju ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10 (Suppl. 2): 93-8. Hanauer S. B. Pregledni članak: aminosalicilati u inflamatornoj bolesti crijeva. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 (Suppl. 4): 60-5. Frieri G., Pimpo M. T., Palumbo G. C., Onori L., et al. Rektalna i kolonska koncentracija mesalazina u oralnom ulceroznom kolitisu u odnosu na oralno i lokalno liječenje. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:1413-1417. Sandborn W. J. Marion J. F. Medicinsko liječenje ulceroznog kolitisa. U: Targan S., Shanahan S., Karp L., urednici. Upalna bolest tipla - od klupe do kreveta. 2. izd. London: Kluwer Academic publishers, 2002. pp. 605-629 (prikaz, stručni). Cohen R. D., Woseth D. M., Thisted R. A., Hanauer S. B. Meta-analiza i pregled literature o mogućnostima liječenja ulceroznog kolitisa s lijeve strane i ulceroznog proktitisa. Am J Gastroenterol 2000; 95:1263-76. Marshall J. K., Irvine E. J. Rektalni kortikosteroidi u odnosu na alternativno liječenje ulceroznog kolitisa: meta analiza. Gut 1997;40:775-81. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi T., Sturniolo G.C., et al. Mesalazinska pjena (Salofalk pjena) u liječenju aktivnog distalnog ulceroznog kolitisa. Usporedno ispitivanje vs. Salofalk klistir. Studijska grupa SAF-3. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31:677-684. Pokrotnieks J., Marlicz K., Paradowski L., Margus B., et al. Učinkovitost i podnošljivost klistira od mesalazinske pjene (Salofalk pjena) za distalni ulcerozni kolitis: dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana studija. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1191-1198. Rufle W., Fruhmorgen P., Huber W., Kimmig J. M. Budezonidna pjena kao novi terapijski koncept u terapiji distalnog ulceroznog kolitisa u usporedbi s klistirima s mesalazinom. Otvorena, kontrolirana, randomizirana i prospektivna multicentrična pilot studija. Z Gastroenterol 2000;38:287-93. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Izvješće radnog tima: Medicinsko liječenje refraktornog distalnog ulceroznog kolitisa. Gastroenterol Int 1991; 4:93-8. Bernstein C. N., Blanchard J. F., Kliever E., Wajda A. Rizik od raka u bolesnika s upalnom bolešću crijeva: studija temeljena na populaciji. Rak 2001;91:854-62. Eaden J., Abrams K., Mayberry J. F. Rizik od kolorektalnog karcinoma u ulceroznom kolitisu: meta-analiza. Gut 2001;48:526-35. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H.O. Ulcerozni kolitis i kolorektalni rak. Studija temeljena na populaciji. N Engl J Med 1990; 323:1228-33. , Belousov kolitis i rak debelog crijeva. Formiranje rizičnih skupina, probir i prevencija. Farmateka 2004;(13):39-44. , itd. Rak debelog crijeva u bolesnika s nespecifičnim ulceroznim kolitisom. Med od klina 1988;(9):108-13. Hixson L. J., Alberts D. S., Krutzsch M., et al. Antiproliferativni učinak nesteroidnih protuupalnih lijekova na ljudske stanice raka debelog crijeva. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:433-8. Moody G. A., Jayanthi V., Probert C. S. J., Mac Kay H., Mayberry J. F. Dugotrajna terapija sulfasalazinom štiti od rizika od raka debelog crijeva i usklađenost s liječenjem u Leicestershireu. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(12):1179-83. Brown W.A., Farmer K.S., Skinner S.A., et al. 5-aminosalicilna kiselina i olsalazin inhibiraju rast tumora u modelu kolorektalnog karcinoma glodavaca. Dig Dis Sci 2000;45:1578-84. Bus P. J., Nagtegaal I. D., Verspaget H. W., Lamers C. B., et al. Mesalazinom inducirana apoptoza kolorektalnog raka: na rubu nove kemopreventivne ere? Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:1397-402. Ekbom A., Kornfeld lphasalazine primjena kao preventivni čimbenik za kolorektalni karcinom u bolesnika s ulceroznim kolitisom - pregled (Klinički pregled). Upalna bolest crijeva 1996;2(4):276-8. Eaden J., Abrams K., Ekbom A., et al. Kolorektalni karcinom u prevenciji ulceroznog kolitisa: studija slučaj-kontrola. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:145-53. Reinacher–Schick A., Seidensticker F., Petrasch S., et al. Mesalazin mijenja apoptozu i proliferaciju u normalnoj sluznici bolesnika sa sporadičnim polipima debelog crijeva. Endoskopija 2000;32(3):245-54. , Isakov aktivnost epitela debelog crijeva u ulceroznom kolitisu. Materijali znanstvene sjednice TsNIIG-a. M, 1998. Velayos F. S., Loftus E. V., Jess T. i sur. Prediktivni i zaštitni čimbenici povezani s kolorektalnim karcinomom u ulceroznom kolitisu: studija slučaj-kontrola. Gastroenterologija 2006;130:1941-9. Munkholm P., Loftus EV., Reinacher-Schick A. i sur. Prevencija kolorektalnog karcinoma u upalnim bolestima crijeva: vrijednost probira i 5-aminosalicilati. Probava 2006;73:11-9. , Nikitina kolorektalnog karcinoma: molekularni mehanizmi antikarcinogenog djelovanja aminosalicilata nesteroidnih protuupalnih lijekova. Farmateka 2005;(14):37-43.

Tablica 1. Liječenje distalnog i lijevostranog ulceroznog kolitisa

_____________________________________________________________________________________________

proktitis mesalazinski čepići 500 mg x 4 r, 4-8 tjedana prije

1 g x 2 r postići remisiju

500 mg x 2 r, 1,5 godina

1 g x 1 p n/noć, protiv relapsa

minimalna terapija

500 mg h/dan

proktosigmoiditis mesalazinski klistir 2 g x 2 r, 4 g x 1 r 4-8 tjedana prije

hidrokortizon rektalno 125 mg x2 r, postizanje remisije

kap po kap ili klistir 250 mg x 1 r n / noć

mesalazin klistir 2 g dnevno ili q/d 1,5 godine

protiv recidiva

lijevostrani kolitis mesalazin klistir 2-4 g/dan 4-8 tjedana do

hidrokortizon rektalno 125-250 mg postići remisiju

budezonidni klistir 2-4 mg n/noć

mesalazin per os 2 g/dan

ili sulfasalazin 3-4 g/dan

mesalazin per os 1,5-2 g/dan protiv relapsa

ili terapija sulfasalazinom 2 g/dan

vatrostalni prednizolon per os 40-60 mg

distalni kolitis +

mesalazina ili dok se ne postigne remisija

steroidi rektalno

mesalazinski klistir

ili čepići protiv relapsa

_____________________________________________________________________________________________

https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" width="623" height="386 src=">

Riža. 2. Shema međustaničnih interakcija u leziji i mjesta primjene lijekova u IBD

T-limfociti, Tx1 - pomoćnici tipa 1, Tcyt - citotoksične stanice, APC - stanica koja predstavlja antigen, IF-interferon

» Lijekovi za ulcerozni kolitis - pregled

Pažnja: podaci nisu namijenjeni samoliječenju. Ne jamčimo njegovu točnost, pouzdanost i relevantnost u vašem slučaju (iako to nastojimo). Liječenje treba propisati liječnik specijalist.

Ne postoje čarobni lijekovi koji se mogu u potpunosti riješiti nespecifičnog ulceroznog kolitisa, ali je izbor lijekova koji mogu postići stabilnu remisiju kod IBD-a prilično širok.

Razmotrimo neke značajke terapije lijekovima za ovu bolest (opisane su druge metode rješavanja NUC-a - kirurška intervencija, štedljiva prehrana).

Koji je tretman za UC?

Kako je primijetio S.R. Abdulkhakov i R.A. Abdulkhakov u članku "NUC: moderni pristupi dijagnozi i liječenju", postoje dvije osnovne skupine lijekova koji se koriste u borbi protiv ulceroznog kolitisa:

• 5-ASA (aminosalicilati);
• GCS (glukokortikosteroidi).

Liječenje nespecifičnog ulceroznog kolitisa: lijekovi 5-ASA

Sredstva 5-aminosalicilne kiseline povećavaju lokalnu koncentraciju prostaglandina koji imaju citoprotektivni učinak (tj. povećavaju zaštitne sposobnosti crijevne sluznice).

Skupina uključuje, prije svega, takve dobro poznate lijekove kao što su sulfasalazin i mesalazin.

Sulfasalazin- stara droga, koristi se više od pola stoljeća. Njegov nedostatak su razne nuspojave, od mučnine do glavobolje. Nuspojave se javljaju u otprilike četvrtini slučajeva. Negativan učinak nastaje zbog učinka sulfapiridina, koji nastaje tijekom razgradnje lijeka i ne daje vlastiti protuupalni učinak.

Mesalazin(preparati s 5-ASA u čišćem obliku) - moderniji razvoj. Popis lijekova na bazi mesalazina uključuje salofalk, mesacol, pentasa, tidokol. Za sada, ovo su najbolji lijekovi za NIBD. Daju relativno malo nuspojava, ponekad se preporučuju čak i za djecu, kao i za trudnice i dojilje.

Lijekovi skupine proizvode se u različitim oblicima doziranja - ne samo u tabletama, već iu rektalnim čepićima, u mikroklisterima. Supozitoriji i mikroklistiri se vrlo široko koriste u liječenju UC, budući da su kod ove vrste IBD-a prvenstveno zahvaćeni distalni (donji) dijelovi debelog crijeva.

Rok primjene aminosalicilata je prilično dug - mjeseci, pa čak i godine. Pravilan i pravovremeni prekid terapije može spriječiti ponovnu pojavu bolesti.

Glukokortikosteroidi za ulcerozni kolitis

Poznati kortikosteroidi koji se propisuju za nespecifični ulcerozni kolitis su:

• budezonid;
• hidrokortizon;
• prednizolon i njegovi analozi.

Glukokortikosteroidi se daju oralno, rektalno i intravenozno.

Imaju protuupalno, desenzibilizirajuće, imunosupresivno i antitoksično djelovanje.

Mogući negativni učinci kod dugotrajne primjene GCS lijekova su povećani tlak, prekomjerni rast terminalne kose, akne. U najgorim slučajevima nije isključen razvoj steroidne osteoporoze i neuroloških patologija.

Ako je UC blag, glukokortikosteroidi nisu obavezni; liječenje je često ograničeno na tečaj aminosalicilata.

Ostali lijekovi

Koji se lijekovi koriste u borbi protiv ulceroznog kolitisa uz GCS i 5-ASA?

Uz rezistenciju na steroide (otkrivena je u približno 16% pacijenata) ili, naprotiv, ovisnost o steroidima, imunosupresivni agensi - ciklosporin, azatioprin - uključeni su u režim liječenja.

U situacijama kada se UC otkrije istodobno s crijevnom infekcijom, potrebno je obratiti se na antibiotike širokog spektra (gentamicin, kanamicin i dr.). Antibakterijski lijekovi također su potrebni ako postoji opasnost od sepse ili toksičnog megakolona.

J.04.A.A.01 Aminosalicilna kiselina