Na rozdiel od pacientov pri iných pohlavných chromozomálnych aneuploidiách sú dievčatá s Turnerovým syndrómom často identifikované pri narodení alebo pred pubertou kvôli odlišným fenotypovým znakom. Turnerov syndróm je oveľa zriedkavejší ako iné aneuploidie pohlavných chromozómov. Výskyt fenotypu Turnerovho syndrómu je približne 1 zo 4 000 narodených žien, hoci niektoré štúdie uvádzajú výrazne vyššie čísla.
Najbežnejší chromozomálna konštitúcia- 45,X (niekedy nesprávne napísané 45,X0), bez druhého pohlavného chromozómu. Avšak až 50 % prípadov má iné karyotypy. Asi štvrtina prípadov Turnerovho syndrómu má mozaikové karyotypy, v ktorých iba časť buniek obsahuje 45,X. Najbežnejšie karyotypy a ich približné relatívne frekvencie sú nasledovné:
1) 45, Х: 50 %
2) 46,X,i(Xq): 15%
3) Mozaiky 45,Х/46,XX: 15 %
4) Mozaiky 45,X/46,X,i (Xq): približne 5 %
5) 45.X, iná anomália X: približne 5 %
6) Ostatné mozaiky 45.X/?: približne 5 %
Zlúčenina chromozómov klinicky významné. Napríklad pacientky s i(Xq) sú podobné ženám s klasickým 45,X, pacientky s deléciou Xp majú nízky vzrast a vrodené malformácie a tie s deléciou Xq majú často len gonádovú dysfunkciu.
Typické anomálie počas Turnerov syndróm zahŕňajú nízky vzrast, gonádovú dysgenézu (kvôli poruche ich tvorby sú vaječníky zvyčajne reprezentované pásmi spojivového tkaniva), charakteristickú nezvyčajnú tvár, prehnutý krk, nízky rast vlasov v zadnej časti hlavy, široký hrudník s široko rozmiestnené bradavky a vysoký výskyt renálnych a kardiovaskulárnych anomálií.
Pri narodení bábätká s týmto syndrómom majú často dôležitý diagnostický príznak - opuch zadnej časti chodidiel a rúk.
Pre veľa pacientov nájsť koarktáciu aorty, ženy s Turnerovým syndrómom majú zvýšené riziko kardiovaskulárnych abnormalít. Lymfedém sa môže vyskytnúť in utero, čo spôsobuje cystický hygrom plodu (zistený ultrazvukom), čo spôsobuje cervikálne záhyby viditeľné po narodení.
Turnerov syndróm by mala byť podozrivá u každého novorodenca s opuchom rúk a nôh alebo hypoplastickým ľavým srdcom alebo koarktáciou aorty. Na možnosť tejto diagnózy treba myslieť aj v dospievaní u dievčat s primárnou alebo sekundárnou amenoreou, najmä ak sú krátkeho veku. Liečba rastovým hormónom je indikovaná pre všetky dievčatá s Turnerovým syndrómom a môže pridať 6 až 12 cm na výšku.
Všeobecne sa verí, že inteligencia je ženy s Turnerovým syndrómom bude v norme, hoci približne 10 % pacientov má významné oneskorenie vo vývoji vyžadujúce špeciálne vzdelanie. Dokonca aj medzi tými, ktorí majú normálnu inteligenciu, sa často zisťujú nedostatky v priestorovom vnímaní, motorike a jemnej motorike.
V dôsledku toho neverbálne hodnotenie IQ výrazne nižšia ako verbálna a väčšina pacientov potrebuje pedagogickú podporu, najmä v matematike. Ženy s Turnerovým syndrómom sú vystavené vysokému riziku zlej sociálnej adaptácie. Porovnanie 45,X dievčat s materským a otcovským X chromozómovým predkom ukázalo výrazne horšie sociálne zručnosti s materským X chromozómovým predkom. Keďže účinok rodičovského pôvodu možno vysvetliť imprintingom, skúma sa táto možnosť pre gény na chromozóme X, ktoré ovplyvňujú fenotyp.
Vysoký výskyt karyotyp 45.X so samovoľnými potratmi už bola spomenutá. Anomália je prítomná pravdepodobne u 1-2% všetkých počatí; Prežitie do termínu je zriedkavé a viac ako 99 % takýchto tehotenstiev je spontánne ukončených. Jediný chromozóm X je približne v 70 % prípadov materského pôvodu; inými slovami, chromozomálna chyba vedúca k strate pohlavného chromozómu sa zvyčajne vyskytuje u otca.
Základ pre nezvyčajne vysokú frekvenciu strata chromozómu X alebo Y neznámy. Okrem toho nie je jasné, prečo je karyotyp 45,X, tak často smrteľný in utero, zjavne úplne kompatibilný so životom po narodení. Stratené gény zodpovedné za fenotyp Turnerovho syndrómu sa musia nachádzať na chromozómoch X aj Y. Predpokladá sa, že tieto gény patria medzi gény, ktoré unikajú X-inaktivácii, najmä tie, ktoré sa nachádzajú na krátkom ramene, vrátane pseudoautozomálnej oblasti.
Niekedy u pacientov s nízkou výška, gonadálna dysgenéza a mentálna retardácia odhaľujú malé kruhové X chromozómy. Keďže mentálna retardácia nie je typická pre Turnerov syndróm, prítomnosť takéhoto oneskorenia s inými anomáliami u pacientov s karyotypom 46,X,r(X) je spojená so skutočnosťou, že chromozómy malého prstenca X strácajú X-inaktivačné centrum.
Neschopnosť deaktivovať prstencový X chromozóm vedie k nadmernej expresii génov, ktoré normálne podliehajú inaktivácii. Detekcia chromozómu prstenca X počas prenatálnej diagnostiky môže viesť k veľkej neistote, v takom prípade je indikovaná štúdia expresie génu XIST. Veľké kruhy obsahujúce centrum inaktivácie X a exprimujúce gén XIST vedú k rozvoju fenotypu Turnerovho syndrómu; s malými prstencovými chromozómami bez expresie génu XIST možno očakávať závažnejší fenotyp.
Existuje 45 chromozómov. Ak je 47 chromozómov Downov syndróm, potom by ma zaujímalo, či existuje 45 chromozómov
- Podľa myšlienky by mal mať človek 46, ak sú chromozómy vyššie alebo nižšie, potom je človeku pridelený nejaký druh choroby.
- Podľa myšlienky by mal mať človek 46, ak sú chromozómy vyššie alebo nižšie, potom je človeku pridelený nejaký druh choroby.
- Samozrejme, v tomto svete sa môže stať čokoľvek...
- Podľa myšlienky by mal mať človek 46, ak sú chromozómy vyššie alebo nižšie, potom je človeku pridelený nejaký druh choroby.
- Áno. Napríklad Shereshevsky-Turnerov syndróm. Monozómia na X chromozóme
- Podľa myšlienky by mal mať človek 46, ak sú chromozómy vyššie alebo nižšie, potom je človeku pridelený nejaký druh choroby.
- stáva sa: „Neprítomnosť jedného chromozómu v chromozómovej sade diploidného organizmu sa nazýva monozómia (2n-1); absencia dvoch homológnych chromozómov je nulizómia (2n-2); prítomnosť ďalšieho chromozómu sa nazýva trizómia ( 2n+1)."
- Podľa myšlienky by mal mať človek 46, ak sú chromozómy vyššie alebo nižšie, potom je človeku pridelený nejaký druh choroby.
- Podľa myšlienky by mal mať človek 46, ak sú chromozómy vyššie alebo nižšie, potom je človeku pridelený nejaký druh choroby.
- Podľa myšlienky by mal mať človek 46, ak sú chromozómy vyššie alebo nižšie, potom je človeku pridelený nejaký druh choroby.
- Podľa myšlienky by mal mať človek 46, ak sú chromozómy vyššie alebo nižšie, potom je človeku pridelený nejaký druh choroby.
- Niektorí sú experti na prebytok chromozómov.
- Loading... ako si vyrobiť vlhkomer svojpomocne z odpadových materiálov? 1) Vlasy Z kartónu (alebo tenkého plastu) vystrihnite šíp s dĺžkou 15 centimetrov a pripnite ho do stredu gombíkom (s...
- Loading... Aký je rozdiel medzi ametystom a alexandritom? Všetci.. Navonok fakt, že alexandrit mení farbu pri zmene osvetlenia.Lišia sa chemickým vzorcom, farbou, vzhľadom, vlastnosťami, cenou.....
- Načítavam... ako funguje a ako funguje alkoholomer? z fyzikálneho hľadiska! Jednoduchý alkoholometer je vlastne hustomer – prístroj na meranie hustoty. Alkoholová zmes...
- Načítava sa... Čo sú reakcie 0. prvého a druhého rádu a ako ich rozlíšiť? Rýchlosť mnohých reakcií je úmerná súčinu koncentrácie reagujúcich látok zvýšenej na určité exponenty....
- Načítava sa... Čo je chemosyntéza? A čo je fotosyntéza? Aký je rozdiel medzi fotosyntézou a chemosyntézou? Chemosyntéza je metóda autotrofnej výživy, pri ktorej je zdrojom energie pre syntézu organických látok...
Ľudské telo je zložitý systém, ktorého činnosť je regulovaná na rôznych úrovniach. Určité látky sa zároveň musia podieľať na špecifických biochemických procesoch, aby všetky bunky, orgány a celé systémy mohli správne fungovať. A na to musíte položiť správny základ. Tak ako viacposchodová budova nemôže stáť bez vhodne pripraveného základu, aj „stavba“ ľudského tela si vyžaduje správny prenos dedičného materiálu. Je to genetický kód, ktorý je v ňom uložený, ktorý riadi vývoj embrya, umožňuje vznik všetkých interakcií a určuje normálnu existenciu človeka.
V niektorých prípadoch sa však v dedičných informáciách objavia chyby. Môžu sa vyskytovať na úrovni jednotlivých génov alebo sa týkajú ich veľkých asociácií. Takéto zmeny sa nazývajú génové mutácie. V niektorých situáciách sa problém týka celých chromozómov, teda štrukturálnych jednotiek bunky. Podľa toho sa nazývajú chromozomálne mutácie. Dedičné ochorenia, ktoré sa vyvíjajú v dôsledku porúch v chromozómovej sade alebo štruktúre chromozómov, sa nazývajú chromozómové.
Normálne každá bunka tela obsahuje rovnaký počet chromozómov spárovaných s rovnakými génmi. U ľudí sa kompletný súbor skladá z 23 párov a len v zárodočných bunkách je namiesto 46 chromozómov polovičný počet. Je to nevyhnutné, aby sa počas procesu oplodnenia, keď sa spermie a vajíčko zlúčia, získala úplná kombinácia so všetkými potrebnými génmi. Gény sú distribuované pozdĺž chromozómov nie náhodne, ale v presne definovanom poradí. Zároveň zostáva lineárna postupnosť rovnaká pre všetkých ľudí.
Pri tvorbe zárodočných buniek však môžu nastať rôzne „chyby“. V dôsledku mutácií sa mení počet chromozómov alebo ich štruktúra. Z tohto dôvodu môže vajíčko po oplodnení obsahovať prebytok alebo naopak nedostatočné množstvo chromozomálneho materiálu. V dôsledku nerovnováhy je narušený vývojový proces embrya, čo môže viesť k samovoľnému potratu, mŕtvemu narodeniu alebo rozvoju dedičného chromozomálneho ochorenia.
Etiológia chromozomálnych ochorení
Etiologické faktory chromozomálnych patológií zahŕňajú všetky typy chromozomálnych mutácií. Okrem toho môžu mať podobný účinok aj niektoré genómové mutácie.
U ľudí dochádza k deléciám, duplikáciám, translokáciám a inverziám, teda ku všetkým typom mutácií. Pri delécii a duplikácii sa genetická informácia objavuje v nedostatočnom, respektíve nadmernom množstve. Keďže moderné metódy dokážu odhaliť absenciu čo i len malej časti genetického materiálu (na úrovni génov), je takmer nemožné stanoviť jasnú hranicu medzi genetickými a chromozomálnymi ochoreniami.
Translokácie sú výmena genetického materiálu, ku ktorej dochádza medzi jednotlivými chromozómami. Inými slovami, časť genetickej sekvencie sa presunie na nehomologický chromozóm. Medzi translokáciami sa rozlišujú dve dôležité skupiny: recipročná a Robertsonova.
Translokácie recipročného charakteru bez straty príslušných oblastí sa nazývajú vyvážené. Rovnako ako inverzie nespôsobujú stratu génovej informácie, a preto nevedú k patologickým účinkom. S ďalšou účasťou takýchto chromozómov v procese kríženia a redukcie sa však môžu vytvárať gaméty s nevyváženými súbormi a nedostatočným súborom génov. Ich účasť na procese oplodnenia vedie k rozvoju určitých dedičných syndrómov u potomstva.
Robertsonove translokácie sú charakterizované účasťou dvoch akrocentrických chromozómov. Počas procesu sa krátke ramená stratia, zatiaľ čo dlhé sa zachovajú. Z 2 počiatočných chromozómov sa vytvorí jeden pevný, metacentrický chromozóm. Napriek strate časti genetického materiálu k rozvoju patológií v tomto prípade zvyčajne nedochádza, pretože funkcie stratených oblastí sú kompenzované podobnými génmi vo zvyšných 8 akrocentrických chromozómoch.
Pri terminálnych deléciách (teda pri ich strate) sa môže vytvoriť kruhový chromozóm. Jeho nosič, ktorý dostal takýto génový materiál od jedného z rodičov, má čiastočnú monozómiu v terminálnych úsekoch. Keď dôjde k prerušeniu centroméry, môže sa vytvoriť izochromozóm, ktorý má ramená s rovnakou sadou génov (na bežnom chromozóme sú odlišné).
V niektorých prípadoch sa môže vyvinúť uniparentálna dizómia. Vyskytuje sa, ak dôjde k trizómii počas nerozdelenia chromozómov a oplodnenia, a potom je jeden z troch chromozómov odstránený. Mechanizmus tohto javu nie je v súčasnosti študovaný. V dôsledku toho sa však v sade chromozómov objavia dve kópie chromozómu jedného rodiča, pričom časť genetickej informácie od druhého rodiča sa stratí.
Rozmanitosť variantov skreslenia chromozómovej sady spôsobuje rôzne formy chorôb.
Existujú tri základné princípy, ktoré umožňujú presne klasifikovať výslednú chromozomálnu patológiu. Ich dodržiavanie poskytuje jednoznačný údaj o forme odchýlky.
Podľa prvého princípu je potrebné určiť charakteristiku mutácie, genetickú alebo chromozomálnu, pričom musí byť jasne identifikovaný aj konkrétny chromozóm. Môže to byť napríklad jednoduchá trizómia 21 alebo triploidia. Kombinácia jednotlivého chromozómu a typu mutácie určuje formy chromozomálnej patológie. Pri dodržaní tohto princípu je možné presne určiť, v ktorej štruktúrnej jednotke dochádza k zmenám, a tiež zistiť, či bol zaznamenaný nadbytok alebo nedostatok chromozomálneho materiálu. Tento prístup je účinnejší ako klasifikácia podľa klinických príznakov, keďže mnohé odchýlky spôsobujú podobné vývojové poruchy organizmu.
Podľa druhého princípu je potrebné určiť typ bunky, v ktorej sa mutácia vyskytla – zygota alebo gaméta. Mutácie v gamétach vedú k vzniku kompletných foriem chromozomálnych ochorení. Každá bunka v tele bude obsahovať kópiu genetického materiálu s chromozomálnou abnormalitou. Ak sa porucha vyskytne neskôr, v štádiu zygoty alebo počas štiepenia, potom sa mutácia klasifikuje ako somatická. V tomto prípade niektoré bunky dostávajú pôvodný genetický materiál a niektoré so zmenenou sadou chromozómov. V tele môžu byť súčasne prítomné dva alebo viac druhov súprav. Ich kombinácia pripomína mozaiku, preto sa táto forma ochorenia nazýva mozaika. Ak je v tele prítomných viac ako 10 % buniek so zmenenou chromozómovou sadou, klinický obraz sa opakuje v plnej forme.
Podľa tretieho princípu sa identifikuje generácia, v ktorej sa mutácia prvýkrát objavila. Ak bola zaznamenaná zmena v gamétach zdravých rodičov, potom hovoria o sporadickom prípade. Ak už bola prítomná v materskom alebo otcovskom tele, potom hovoríme o dedičnej forme. Významnú časť dedičných chromozomálnych ochorení spôsobujú Robertsonove translokácie, inverzie a vyvážené recipročné translokácie. Počas procesu meiózy môžu viesť k vytvoreniu patologickej kombinácie.
Úplná presná diagnóza znamená, že bol stanovený typ mutácie, postihnutý chromozóm, objasnená úplná alebo mozaikovitá povaha ochorenia a bol zistený dedičný prenos alebo sporadický výskyt. Potrebné údaje na to možno získať vykonaním genetickej diagnostiky pomocou vzoriek od pacienta a v niektorých prípadoch od jeho príbuzných.
Všeobecné otázky
Intenzívny vývoj genetiky v posledných desaťročiach umožnil vyvinúť samostatnú oblasť chromozomálnej patológie, ktorá sa postupne stáva čoraz dôležitejšou. Do tejto oblasti patria nielen chromozomálne ochorenia, ale aj rôzne poruchy počas vnútromaternicového vývoja (napríklad potraty). V súčasnosti počet anomálií dosahuje 1000. Vyše sto foriem sa vyznačuje klinicky definovaným obrazom a nazývajú sa syndrómy.
Existuje niekoľko skupín chorôb. Triploidia je stav, pri ktorom majú bunky tela ďalšiu kópiu genómu. Ak sa objaví duplikát iba jedného chromozómu, potom sa takéto ochorenie nazýva trizómia. Príčinou abnormálneho vývoja tela môžu byť aj delécie (odstránené úseky genetického kódu), duplikácie (resp. extra kópie génov alebo ich skupín) a iné defekty. Anglický lekár L. Down v roku 1866 opísal jednu z najznámejších chorôb tohto druhu. Syndróm, ktorý nesie jeho meno, sa vyskytuje, keď existuje ďalšia kópia chromozómu 21 (trizómia 21). Trizómie na iných chromozómoch zvyčajne vedie k potratom alebo smrti v detstve v dôsledku vážnych vývojových porúch.
Neskôr boli objavené prípady monozómie na X chromozóme. V roku 1925 N.A. Shereshevsky a G. Turner v roku 1938 opísali jeho príznaky. Trizómiu-XXY, ktorá sa vyskytuje u mužov, opísal Klinefelter v roku 1942.
Tieto prípady chorôb sa stali prvými objektmi výskumu v tejto oblasti. Po rozlúštení etiológie troch vymenovaných syndrómov sa skutočne objavil smer chromozomálnych ochorení. Počas 60. rokov 20. storočia ďalšie cytogenetické štúdie viedli k vytvoreniu klinickej cytogenetiky. Vedci dokázali súvislosť medzi patologickými abnormalitami a chromozomálnymi mutáciami a získali aj štatistické údaje o frekvencii mutácií u novorodencov a v prípadoch spontánneho potratu.
Typy chromozómových abnormalít
Chromozomálne abnormality môžu byť relatívne veľké alebo malé. V závislosti od ich veľkosti sa menia metódy výskumu. Napríklad bodové mutácie, delécie a duplikácie zahŕňajúce oblasti s dĺžkou sto nukleotidov nemožno detegovať pomocou mikroskopu. Určenie chromozomálnej poruchy pomocou metódy diferenciálneho farbenia je možné len vtedy, ak sa veľkosť postihnutej oblasti počíta v miliónoch nukleotidov. Malé mutácie je možné identifikovať len stanovením nukleotidovej sekvencie. Väčšie poruchy (napríklad viditeľné pod mikroskopom) spravidla výrazne ovplyvňujú fungovanie organizmu. Okrem toho môže anomália ovplyvniť nielen gén, ale aj časť dedičného materiálu, ktorého funkcie sa v súčasnosti neskúmajú.
Monozómia je anomália, ktorá vedie k absencii jedného z chromozómov. Opačným prípadom je trizómia – pridanie ďalšej kópie chromozómu k štandardnej sade 23 párov. V súlade s tým sa mení aj počet kópií génov, ktoré sú normálne prítomné v dvoch kópiách. Pri monozómii je gén nedostatok, pri trizómii je ho nadbytok. Ak chromozomálna abnormalita vedie k zmene počtu jednotlivých úsekov, potom hovoria o parciálnej trizómii alebo monozómii (napríklad na ramene 13q).
Existujú aj prípady uniparentálnej dizómie. V tomto prípade sa pár homológnych chromozómov (alebo jeden a jeho homológna časť) dostane do tela od jedného z rodičov. Dôvodom je nepreskúmaný mechanizmus, pravdepodobne pozostávajúci z dvoch fáz – vzniku trizómie a odstránenia jedného z troch chromozómov. Vplyv uniparentálnej dizómie môže byť malý alebo významný. Faktom je, že ak je na identických chromozómoch recesívna mutantná alela, tak sa to automaticky prejaví. Zároveň rodič, od ktorého dostal chromozóm s mutáciou, nemusí mať zdravotné problémy z dôvodu heterozygotnosti pre gén.
Vzhľadom na veľký význam genetického materiálu pre všetky štádiá vývoja organizmu môžu aj malé abnormality spôsobiť veľké zmeny v koordinovanej aktivite génov. Koniec koncov, ich spoločné dielo bolo vybrúsené počas miliónov rokov evolúcie. Nie je prekvapujúce, že následky takejto mutácie sa s najväčšou pravdepodobnosťou začnú prejavovať na úrovni gamét. Zvlášť silne pôsobia na mužov, pretože embryo v určitom okamihu musí prejsť zo ženskej na mužskú cestu vývoja. Ak je aktivita zodpovedajúcich génov nedostatočná, vznikajú rôzne odchýlky, vrátane hermafroditizmu.
Prvé štúdie o účinkoch chromozomálnych porúch sa začali v 60. rokoch, po tom, čo sa zistila chromozomálna povaha niektorých chorôb. Môžeme zhruba rozlíšiť dve veľké skupiny pridružených účinkov: vrodené malformácie a zmeny, ktoré spôsobujú smrť. Moderná veda má informácie, že chromozomálne abnormality sa začínajú objavovať už v štádiu zygoty. Smrteľné účinky sú v tomto prípade jednou z hlavných príčin smrti plodu v maternici (u ľudí je tento ukazovateľ dosť vysoký).
Chromozomálne aberácie sú zmeny v štruktúre chromozomálneho materiálu. Môžu sa vyskytovať sporadicky alebo byť zdedené. Presný dôvod, prečo sa objavujú, nebol stanovený. Vedci sa domnievajú, že niektoré z týchto mutácií sú zodpovedné za rôzne environmentálne faktory (napríklad chemicky aktívne látky), ktoré ovplyvňujú embryo alebo dokonca zygotu. Zaujímavým faktom je, že väčšina chromozomálnych aberácií je zvyčajne spojená s chromozómami, ktoré embryo dostane od otca.
Významná časť chromozomálnych aberácií je veľmi zriedkavá a bola objavená iba raz. Niektoré ďalšie sú zároveň celkom bežné, dokonca aj medzi ľuďmi, ktorí nie sú v príbuzenskom vzťahu. Rozšírená je napríklad translokácia centromerických alebo priľahlých oblastí chromozómov 13 a 14. Strata neaktívneho chromatínu krátkeho ramena nemá prakticky žiadny vplyv na zdravie. Pri podobných Robertsonových translokáciách končí v karyotype 45 chromozómov.
Približne dve tretiny všetkých chromozomálnych abnormalít nájdených u novorodencov sú kompenzované inými kópiami génov. Z tohto dôvodu nepredstavujú vážnu hrozbu pre normálny vývoj dieťaťa. Ak kompenzácia poruchy nie je možná, dochádza k vývojovým chybám. Často sa takáto nevyvážená anomália zistí u pacientov s mentálnou retardáciou a inými vrodenými chybami, ako aj u plodov po spontánnych potratoch.
Sú známe kompenzované anomálie, ktoré sa môžu dediť z generácie na generáciu bez výskytu chorôb. V niektorých prípadoch sa takáto anomália môže vyvinúť do nevyváženej formy. Ak teda dôjde k translokácii ovplyvňujúcej chromozóm 21, zvyšuje sa riziko trizómie. Podľa štatistík má takéto translokácie každých 20 detí s trizómiou-21 a v každom piatom prípade jeden z rodičov má podobnú poruchu. Keďže väčšina detí s trizómiou 21 spôsobenou translokáciou sa rodí mladým (menej ako 30-ročným) matkám, ak sa toto ochorenie zistí u dieťaťa, je potrebné vykonať diagnostické vyšetrenie u mladých rodičov.
Riziko výskytu porúch, ktoré nie sú kompenzované, silne závisí od translokácie, takže teoretické výpočty sú ťažké. Pravdepodobnosť zodpovedajúcej patológie však možno približne určiť na základe štatistických údajov. Takéto informácie sa zhromažďujú pre bežné translokácie. Najmä Robertsonova translokácia medzi chromozómami 14 a 21 u matky má 2-percentnú šancu, že povedie k trizómii 21 u dieťaťa. Rovnaká translokácia u otca sa dedí s pravdepodobnosťou 10 %.
Prevalencia chromozomálnych abnormalít
Výsledky výskumu ukazujú, že minimálne desatina vajíčok po oplodnení a približne 5-6 percent plodov má rôzne chromozomálne abnormality. K samovoľnému potratu v tomto prípade spravidla dochádza po 8-11 týždňoch. V niektorých prípadoch spôsobujú neskoršie potraty alebo majú za následok narodenie mŕtveho dieťaťa.
U novorodencov (podľa prieskumu u viac ako 65 tisíc detí) sa zmeny v počte chromozómov alebo výrazné chromozomálne odchýlky vyskytujú približne v 0,5 % z celkového počtu. Aspoň jeden zo 700 má trizómiu 13, 18 alebo 21; približne 1 z 350 chlapcov má sadu chromozómov rozšírenú na 47 jednotiek (karyotypy 47,XYY a 47,XXY). Monozómia na X chromozóme je menej častá – ojedinelé prípady z niekoľkých tisíc. Asi 0,2 % má kompenzované chromozomálne aberácie.
U dospelých sa niekedy zistia aj dedičné abnormality (zvyčajne kompenzované), niekedy s trizómiou pohlavných chromozómov. Výskum tiež ukazuje, že približne 10-15 percent z celkového počtu prípadov mentálnej retardácie možno vysvetliť prítomnosťou chromozomálnej abnormality. Toto číslo sa výrazne zvyšuje, ak sa pozorujú anatomické chyby spolu s poruchami duševného vývoja. Neplodnosť je tiež často spôsobená extra pohlavným chromozómom (u mužov) a monozómiou/aberáciou na X chromozóme (u žien).
Vzťah medzi chromozomálnymi abnormalitami a malignitami
Vyšetrenie malígnych nádorových buniek spravidla vedie k detekcii chromozomálnych abnormalít viditeľných pod mikroskopom. Testovanie na leukémiu, lymfóm a množstvo ďalších chorôb dáva podobné výsledky.
Najmä pri lymfómoch nie je nezvyčajné nájsť translokáciu sprevádzanú prerušením v lokuse ťažkého reťazca imunoglobulínu alebo v jeho blízkosti (chromozóm 14). V tomto prípade sa gén MYC presúva z chromozómu 8 na 14.
Pri myeloidnej leukémii sa vo väčšine prípadov (viac ako 95 %) zistí translokácia medzi chromozómami 22 a 9, čo spôsobuje výskyt charakteristického chromozómu „Philadelphia“.
Počas vývoja je blastická kríza sprevádzaná objavením sa po sebe nasledujúcich chromozomálnych abnormalít v karyotype.
Použitím metód diferenciálneho farbenia s následným pozorovaním pod mikroskopom, ako aj použitím metód molekulárno-genetického testovania je možné rýchlo odhaliť chromozomálne abnormality u rôznych leukémií. Tieto informácie pomáhajú pri tvorbe prognózy vývoja, využívajú sa na objasnenie diagnózy a úpravu terapie.
Pri bežných solídnych nádoroch, ako je rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka atď. Bežné cytogenetické metódy sú použiteľné s určitými obmedzeniami. Boli však identifikované aj charakteristické chromozomálne abnormality. Abnormality nájdené v nádoroch sú často spojené s génmi zodpovednými za proces normálneho rastu buniek. V dôsledku amplifikácie (tvorby viacerých kópií) génu sa niekedy pozoruje tvorba malých minichromozómov v bunkách novotvaru.
V niektorých prípadoch je výskyt malígneho nádoru spôsobený stratou génu, ktorý by mal potlačiť proliferáciu. Dôvodov môže byť niekoľko: najčastejšie sú vymazania a prestávky počas procesu translokácie. Mutácie tohto druhu sa všeobecne považujú za recesívne, pretože prítomnosť čo i len jednej normálnej alely zvyčajne poskytuje dostatočnú kontrolu rastu. Poruchy sa môžu objaviť alebo môžu byť zdedené. Ak v genóme neexistuje normálna kópia génu, potom proliferácia prestáva závisieť od regulačných faktorov.
Najvýznamnejšie chromozomálne abnormality ovplyvňujúce výskyt a rast malígnych novotvarov sú teda tieto typy:
Translokácie, pretože môžu viesť k narušeniu normálneho fungovania génov zodpovedných za proliferáciu (alebo spôsobiť ich zvýšenú prácu);
Delécie, ktoré spolu s inými recesívnymi mutáciami spôsobujú zmeny v regulácii rastu buniek;
Recesívne mutácie sa v dôsledku rekombinácie stávajú homozygotnými, a preto sa plne prejavujú;
Amplifikácie, ktoré stimulujú proliferáciu nádorových buniek.
Identifikácia týchto mutácií počas genetickej diagnostiky môže naznačovať zvýšené riziko vzniku malígnych novotvarov.
Známe choroby chromozomálnej povahy
Jednou z najznámejších chorôb, ktorá sa vyskytuje v dôsledku prítomnosti abnormalít v genetickom materiáli, je Downov syndróm. Je to spôsobené trizómiou 21 chromozómov. Charakteristickým príznakom tohto ochorenia je vývojové oneskorenie. Deti majú pri učení v škole vážne problémy, ktoré si často vyžadujú alternatívny spôsob výučby látky. Súčasne sú zaznamenané poruchy fyzického vývoja - plochá tvár, zväčšené oči, klinodaktýlia a iné. Ak takíto ľudia vynaložia značné úsilie, vedia sa celkom dobre socializovať, dokonca je známy prípad, že muž s Downovým syndrómom úspešne získal vyššie vzdelanie. Pacienti sú vystavení zvýšenému riziku rozvoja demencie. Tento a množstvo ďalších dôvodov vedie ku krátkej dĺžke života.
Trizómia zahŕňa aj Patauov syndróm, iba v tomto prípade existujú tri kópie chromozómu 13. Ochorenie je charakterizované viacerými vývojovými chybami, často s polydaktýliou. Vo väčšine prípadov dochádza k poruche činnosti centrálneho nervového systému alebo k jeho nedostatočnému rozvoju. Často (asi 80 percent) pacientov má srdcové chyby. Ťažké poruchy vedú k vysokej úmrtnosti – až 95 % detí s touto diagnózou zomiera v prvom roku života. Ochorenie sa nedá liečiť ani korigovať, spravidla je možné zabezpečiť len pomerne nepretržité sledovanie stavu človeka.
Ďalšia forma trizómie, s ktorou sa deti rodia, je na 18. chromozóme. Ochorenie sa v tomto prípade nazýva Edwardsov syndróm a je charakterizované viacerými poruchami. Kosti sú deformované a často sa pozoruje zmenený tvar lebky. Kardiovaskulárny systém má zvyčajne vývojové chyby a problémy sa zaznamenávajú aj s dýchacím systémom. V dôsledku toho sa asi 60 % detí nedožije 3 mesiacov, do veku 1 roka zomiera až 95 % detí s touto diagnózou.
Trizómia na iných chromozómoch sa u novorodencov prakticky nevyskytuje, pretože takmer vždy vedie k predčasnému ukončeniu tehotenstva. V niektorých prípadoch sa dieťa narodí mŕtve.
Shereshevsky-Turnerov syndróm je spojený s poruchami v počte pohlavných chromozómov. V dôsledku porúch v procese segregácie chromozómov sa chromozóm X v ženskom tele stráca. V dôsledku toho telo nedostáva správne množstvo hormónov, takže jeho vývoj je narušený. Týka sa to predovšetkým pohlavných orgánov, ktoré sa vyvíjajú len čiastočne. Takmer vždy to pre ženu znamená neschopnosť mať deti.
U mužov vedie polyzómia na chromozóme Y alebo X k rozvoju Klinefelterovho syndrómu. Toto ochorenie sa vyznačuje slabým prejavom mužských vlastností. Často sprevádzané gynekomastiou je možné oneskorenie vo vývoji. Vo väčšine prípadov sa pozorujú skoré problémy s potenciou a neplodnosťou. V tomto prípade, rovnako ako pri Shereshevsky-Turnerovom syndróme, môže byť riešením oplodnenie in vitro.
Vďaka metódam prenatálnej diagnostiky bolo možné identifikovať tieto a ďalšie ochorenia u plodu počas tehotenstva. Páry sa môžu rozhodnúť ukončiť tehotenstvo, aby sa pokúsili počať ďalšie dieťa. Ak sa rozhodnú nosiť a porodiť dieťa, znalosť vlastností jeho genetického materiálu im umožňuje vopred sa pripraviť na určité metódy prevencie alebo liečby.
Karyotyp je systematický súbor chromozómov bunkového jadra s jeho kvantitatívnymi a kvalitatívnymi charakteristikami.
Normálny ženský karyotyp - 46.XX Normálny mužský karyotyp - 46.XY
Výskum karyotypu je postup určený na identifikáciu odchýlok v štruktúre a počte chromozómov.
Indikácie pre karyotypizáciu:
- Viacnásobné vrodené malformácie sprevádzané klinicky abnormálnym fenotypom alebo dysmorfizmom
- Mentálna retardácia alebo vývojové oneskorenie
- Porušenie sexuálnej diferenciácie alebo abnormality sexuálneho vývoja
- Primárna alebo sekundárna amenorea
- Abnormality spermogramu – azoospermia alebo ťažká oligospermia
- Neplodnosť neznámej etiológie
- Obvyklý potrat
- Rodičia pacienta so štrukturálnymi chromozomálnymi abnormalitami
- Opakované narodenie detí s chromozomálnymi abnormalitami
Bohužiaľ, štúdie karyotypu môžu určiť iba veľké štrukturálne preskupenia. Vo väčšine prípadov sú abnormality v štruktúre chromozómov mikrodelécie a mikroduplikácie neviditeľné pod mikroskopom. Takéto zmeny sú však dobre identifikované modernými molekulárnymi cytogenetickými metódami – fluorescenčnou hybridizáciou (FISH) a chromozomálnou mikročipovou analýzou.
Skratka FISH znamená fluorescenčnú in situ hybridizáciu. Ide o cytogenetickú metódu, ktorá sa používa na identifikáciu a určenie polohy špecifickej sekvencie DNA na chromozómoch. Na tento účel sa používajú špeciálne sondy - nukleozidy napojené na fluorofóry alebo nejaké iné značky. Vizualizácia naviazaných DNA sond sa uskutočňuje pomocou fluorescenčného mikroskopu.
Metóda FISH umožňuje štúdium malých chromozomálnych prestavieb, ktoré nie sú identifikované štandardným testovaním karyotypu. Má to však jednu významnú nevýhodu. Sondy sú špecifické len pre jednu oblasť genómu a výsledkom je, že v jednej štúdii je možné určiť prítomnosť alebo počet kópií iba tejto oblasti (alebo niekoľkých pri použití viacfarebných sond). Preto je dôležité správne klinické pozadie a analýza FISH môže len potvrdiť alebo nepotvrdiť diagnózu.
Alternatívou k tejto metóde je chromozomálna mikročipová analýza, ktorá s rovnakou presnosťou, citlivosťou a špecifickosťou určuje množstvo genetického materiálu v stovkách tisíc (a dokonca miliónoch) bodov v genóme, čo umožňuje diagnostikovať takmer všetky známe mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy.
Chromozomálna mikročipová analýza je molekulárna cytogenetická metóda na identifikáciu variácií v počte kópií DNA v porovnaní s kontrolnou vzorkou. Pri vykonávaní tejto analýzy sa skúmajú všetky klinicky významné oblasti genómu, čo umožňuje vylúčiť chromozomálnu patológiu u subjektu s maximálnou presnosťou. Týmto spôsobom možno identifikovať patogénne delécie (miznutie chromozómových úsekov), duplikácie (objavenie sa ďalších kópií genetického materiálu), oblasti so stratou heterozygotnosti, ktoré sú dôležité pri imprintingových chorobách, príbuzenských manželstvách a autozomálne recesívnych ochoreniach.
Kedy je potrebná chromozomálna mikročipová analýza?
- Ako test prvej línie na diagnostiku pacientov s dysmorfiou, vrodenými malformáciami, mentálnou retardáciou/oneskoreným vývojom, mnohopočetnými vrodenými anomáliami, autizmom, záchvatmi alebo akýmkoľvek podozrením na genómovú nerovnováhu.
- Ako náhrada za karyotyp, FISH a komparatívnu genómovú hybridizáciu pri podozrení na mikrodelečný/mikroduplikačný syndróm.
- Ako test na identifikáciu nevyvážených chromozomálnych aberácií.
- Ako dodatočný diagnostický test na monogénne ochorenia spojené s funkčnou stratou jednej alely (haploinsuficiencia), najmä ak sekvenovanie nedokáže identifikovať patogénnu mutáciu a príčinou môže byť delécia celého génu.
- Určiť pôvod genetického materiálu v prípade uniparentálnych dizómií, duplikácií, delécií.
1 test - 400 syndrómov (zoznam)
Úvod do chromozómovej mikročipovej analýzy.
Informácie pre lekárov
Pravidlá pre zber materiálu na analýzu chromozomálnych mikročipov
Chromozomálne choroby predstavujú skupinu ťažkých dedičných chorôb spôsobených zmenami počtu chromozómov v karyotype alebo štrukturálnymi zmenami jednotlivých chromozómov. Táto skupina ochorení je charakterizovaná mnohopočetnými vrodenými chybami, intrauterinnou a postnatálnou rastovou retardáciou, oneskorením psychomotorického vývoja, kraniofaciálnou dysmorfiou, dysfunkciou nervového, endokrinného a imunitného systému (Vorsanova S.G.
et al., 1999; Puzyrev V.P. a kol., 1997).
Frekvencia chromozomálnych abnormalít je 5-7 na 1000 pôrodov. Vo všeobecnej skupine predčasne narodených detí tvorí chromozomálna patológia asi 3 %. Okrem toho u predčasne narodených detí s vrodenými malformáciami dosahuje úroveň chromozomálnych abnormalít 18% a v prítomnosti viacerých vrodených malformácií - viac ako 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Etiologickými faktormi chromozomálnej patológie sú všetky typy chromozomálnych mutácií (delécia, duplikácia, inverzia, translokácia) a niektoré genómové mutácie (aneuploidia, triploidia, tetraploidia).
Medzi faktory, ktoré prispievajú k výskytu chromozomálnych abnormalít, patrí ionizujúce žiarenie, vystavenie určitým chemikáliám, závažné infekcie a intoxikácia. Jedným z vonkajších faktorov je vek rodičov: staršie matky a otcovia častejšie rodia deti s abnormalitami karyotypu. Vyvážený počet chromozomálnych abnormalít hrá dôležitú úlohu pri výskyte chromozomálnych abnormalít. Plné formy chromozomálnych syndrómov vznikajú v dôsledku vplyvu škodlivých faktorov na zárodočné bunky pri meióze, zatiaľ čo pri mozaikových formách dochádza k negatívnym udalostiam počas vnútromaternicového života plodu v mitóze (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Downov syndróm - trizómia na 21. chromozóme (Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvencia medzi novorodencami je 1:700-1:800. Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú zastúpené jednoduchou kompletnou grizómiou 21 (94-95 %), translokačnou formou (4 %), mozaikovitými formami (asi 2 %). Pomer chlapcov a dievčat medzi novorodencami s Downovým syndrómom je 1:1.
Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou podvýživou (8-10 % pod priemerom). Pacienti s Downovým syndrómom sa vyznačujú brachycefáliou, mongoloidným tvarom oka, okrúhlou, sploštenou tvárou, plochým tylom, plochým nosovým mostíkom, epikantom, veľkým, zvyčajne vyplazeným jazykom, deformovanými ušnicami, svalovou hypotóniou, klinodaktýliou V, brachymezofalangýliou V, ťažkou strednou hypopláziou falanga a jednoduchý ohybový záhyb na malíčku, zmeny dermatoglyfík (štvorciferný záhyb), nízky vzrast. Očná patológia zahŕňa Brushfieldove škvrny a u starších detí sa často vyskytuje katarakta. Downov syndróm je charakterizovaný vrodenými malformáciami srdca (40 %) a gastrointestinálneho traktu (15 %). Najčastejším typom vrodených srdcových chýb sú defekty septa, z ktorých najťažšia je atrioventrikulárna komunikácia (asi 36 %). Vrodené chyby tráviaceho traktu sú reprezentované atréziami a stenózami dvanástnika. Deti s Downovým syndrómom sa vyznačujú hlbokou mentálnou retardáciou: 90 % detí má mentálnu retardáciu v štádiu imbecility.
Poškodenia imunitného systému predstavujú sekundárne imunodeficiencie spôsobené poškodením bunkovej a humorálnej zložky. Pacienti so syndrómom majú často leukémiu.
Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s inými chromozomálnymi abnormalitami, vrodenou hypotyreózou.
Liečba je symptomatická, chirurgická korekcia vrodenej vývojovej chyby.
Patauov syndróm - trizómia 13. chromozómu (Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvencia tohto syndrómu je 1:5000 novorodencov. Cytogenetické varianty: jednoduchá kompletná trizómia chromozómu 13 a rôzne translokačné formy. Pomer pohlaví sa blíži k 1:1.
Deti s Patauovým syndrómom sa rodia so skutočnou prenatálnou hypotrofiou (25-30% pod priemerom). Polyhydramnios je častou komplikáciou tehotenstva (asi 50%). Patauov syndróm je charakterizovaný mnohopočetnými BIIP lebky a tváre: rázštepy hornej pery a podnebia (zvyčajne obojstranné), zmenšený obvod lebky (zriedka sa pozoruje trigonocefalia), šikmé, nízke čelo, úzke palpebrálne štrbiny, prepadnutý most nosa, široká základňa nosa, nízko posadené a deformované ušné mušle, defekty pokožky hlavy. Zaznamenáva sa polydaktýlia a poloha ohýbačov rúk (druhý a štvrtý prst sa privedú k dlani a sú úplne alebo čiastočne zakryté prvým a piatym prstom).
Pacienti s Patauovým syndrómom sa vyznačujú nasledujúcimi defektmi vnútorných orgánov: defekty srdcovej priehradky, neúplná rotácia čriev, cysty obličiek a defekty pohlavných orgánov. Väčšina detí s Patauovým syndrómom zomiera v prvých dňoch alebo mesiacoch života (asi 95 % pred 1 rokom).
Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s inými formami chromozomálnych abnormalít, Meckelovho syndrómu, orofaciálno-digitálneho syndrómu typu II, Opitzovej trigonocefalie.
Edwardsov syndróm - trizómia 18 (Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvencia tohto syndrómu je 1:5000-7000 novorodencov. Cytogenetické varianty sú takmer úplne spôsobené jednoduchou kompletnou trizómiou 18 a menej často mozaikovými formami ochorenia. Pomer pohlaví je M:F = 1:3.
Deti s Edwardsovým syndrómom sa rodia s ťažkou prenatálnou podvýživou (pôrodná hmotnosť - 2200). Lebka je dolichocefalického tvaru, zaznamenáva sa mikrostómia, úzke a krátke palpebrálne štrbiny, vystupujúce glabely, deformované a nízko položené uši. Charakteristické je flexorové postavenie rúk, na rozdiel od Patauovho syndrómu je však addukcia druhého a tretieho prsta výraznejšia, prsty sú ohnuté len pri prvom interfalangeálnom kĺbe.
Edwardsov syndróm je charakterizovaný defektmi srdca a veľkých ciev (asi 90 % prípadov). Prevažujú defekty komorového septa. Frekvencia chlopňových chýb je vysoká: v 30 % prípadov sa vyskytuje aplázia jedného cípu semilunárnej chlopne aorty a/alebo pulmonálnej artérie. Tieto defekty majú diagnostický význam, pretože sú zriedkavé pri iných chromozomálnych ochoreniach. Popísané sú poruchy tráviaceho traktu (asi 50 % prípadov), očí, pľúc a močového systému. Deti s Edwardsovým syndrómom zomierajú v ranom veku na komplikácie spôsobené BIIP.
Na potvrdenie diagnózy sa vykoná štúdia karyotypu. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva so Smith-Lemli-Opitzovým syndrómom, cerebro-okulo-facioskeletálnym, VATER-ac asociáciou.
Shereshevsky Turnerov syndróm (Bochkov N.P., 1997; Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Frekvencia syndrómu je 1:2000-1:5000 novorodencov. Cytogenetické formy sú rôznorodé. V 50-70% prípadov sa skutočná monozómia pozoruje vo všetkých bunkách (45, XO). Existujú aj iné formy chromozomálnych abnormalít: delécia krátkeho alebo dlhého ramena X chromozómu, izochromozómy, kruhové chromozómy, rôzne formy mozaiky (30-40 %).
U novorodencov a dojčiat sa vyskytuje krátky krk s prebytočnou kožou a pterygoidnými záhybmi, lymfatický edém chodidiel, nôh, rúk a predlaktí, ktorý je odrazom vývojových anomálií rôznych častí lymfatického systému. U tretiny pacientov je diagnóza stanovená v novorodeneckom období. Následne sú hlavnými klinickými prejavmi nízky vzrast, nedostatočný rozvoj sekundárnych sexuálnych charakteristík, hypogonadizmus a neplodnosť. Popísané sú defekty srdca, obličiek, širokého hrudníka, epikantu, mikrognatia a vysokého podnebia.
Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia.
Liečba“, chirurgická korekcia vrodenej srdcovej chyby (ICHS), plastická korekcia krku, hormonálna substitučná liečba.
Wolf-Hirschhornov syndróm je čiastočná monozómia krátkeho ramena chromozómu 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekvencia - 1:100 000 novorodencov. Syndróm je spôsobený deléciou segmentu krátkeho ramena štvrtého chromozómu. Medzi deťmi s Wolf-Hirschhornovým syndrómom prevládajú dievčatá.
Výrazné oneskorenie fyzického a psychomotorického vývoja je jedným z hlavných klinických príznakov syndrómu. Pri tomto ochorení je prenatálna hypotrofia výraznejšia ako pri iných chromozomálnych ochoreniach: priemerná pôrodná hmotnosť donosených detí je 2000. Charakteristická je nasledovná kraniofaciálna dysmorfia: stredná mikrocefália, zobákovitý nos, hypertelorizmus, epikantus, veľké, odstávajúce ušnice, rázštepy pery a podnebie, abnormality očných bulbov, antimongoloidný tvar očí, malé ústa. Zaznamenané sú aj hypospadie, kryptorchizmus, sakrálna jamka, deformácia chodidla a konvulzívny syndróm. Viac ako 50 % detí má vrodené chyby srdca, obličiek a gastrointestinálneho traktu.
Syndróm „Cry of the cat“ je čiastočná monozómia krátkeho ramena chromozómu 5 (5p) syndróm (Kozlova S.I. a kol., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekvencia tohto syndrómu je 1:45 000 novorodencov. Vo väčšine prípadov sa zistí delécia krátkeho ramena piateho chromozómu, mozaika v dôsledku delécie, tvorba kruhového chromozómu a translokácie (asi 15 %). Dievčatá s týmto syndrómom sú častejšie ako chlapci.
Najcharakteristickejšími klinickými príznakmi 5p- syndrómu sú špecifický plač pripomínajúci mačacie mňaukanie a duševná a fyzická slabosť. Boli opísané nasledovné kraniofaciálne anomálie: mikrocefália, nízko položené, deformované uši, tvár mesiaca, hypertelorizmus, epikantus, strabizmus, svalová hypotónia, diastáza recti. „Mačací plač“ je zvyčajne spôsobený zmenami v hrtane (zúženie, mäkká chrupavka, opuch a nezvyčajné zvrásnenie sliznice, zmenšenie epiglottis).
Vrodené chyby vnútorných orgánov sú zriedkavé. Existujú vrodené chyby srdca, centrálneho nervového systému, obličiek a gastrointestinálneho traktu. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch života, asi 10 % dosiahne vek desať rokov.
Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia. Diferenciálna diagnostika sa robí s inými chromozomálnymi abnormalitami.
Mikrocytogenetické syndrómy. Do tejto skupiny chorôb patria syndrómy spôsobené menšími deleniami alebo duplikáciami presne definovaných úsekov chromozómov. Ich skutočná etiologická povaha bola stanovená pomocou molekulárnych cytogenetických metód (Bochkov N.P., 1997).
Cornelia de Lange syndróm (Kozlova S.I. a kol., 1996; Puzyrev V.G. a kol., 1997). Frekvencia tohto syndrómu je 1:12 000 novorodencov. Syndróm je spôsobený mikroduplikáciou dlhého ramena chromozómu 3 - dup (3) (q25-q29). Pomer pohlaví M:F = 1:1.
Deti sú spravidla retardované v raste a psychomotorickom vývoji. Tento syndróm je charakterizovaný nasledujúcimi kraniofaciálnymi dysmorfiami: mikrocefália, synofýza, tenké obočie, dlhé, stočené mihalnice, malý nos s otvorenými nozdrami, deformované uši, dlhý filter, tenká horná pera, vysoké podnebie a rázštep podnebia. Charakteristickými znakmi sú akromikria, oligodaktýlia, klinodaktýlia V a radiálna hypoplázia. Bola opísaná krátkozrakosť, astigmatizmus, atrofia zrakového nervu, strabizmus, neskoré prerezávanie zubov, veľké medzizubné priestory, hypertrichóza, vysoký hlas a svalová hypertonicita. Tento syndróm je charakterizovaný nasledujúcimi vrodenými chybami: polycystická choroba obličiek, hydronefróza, pylorická stenóza, kryptorchizmus, hypospádia, črevné defekty, vrodené srdcové choroby.
Boli opísané dva klinické varianty syndrómu. Klasickú verziu sprevádza ťažká prenatálna podvýživa, výrazné spomalenie fyzického a duševného vývoja a hrubé malformácie. Benígne - anomálie tváre a kostry, mierne oneskorenie psychomotorického vývoja, vrodené chyby spravidla nie sú typické.
Diagnóza sa robí klinicky na základe charakteristík fenotypu. Diferenciálna diagnostika sa robí s Coffin-Sirisovým syndrómom.
Lissencephaly syndróm (Miller-Diekerov syndróm)
(Kozlová S.I. a kol., 1996; Puzyrev V.II. a kol., 1997). Syndróm je spôsobený mikrodeléciou krátkeho ramena chromozómu 17 - del (17) (p 13.3). Pomer pohlaví M:F = 1:1.
Ochorenie je charakterizované výrazným oneskorením psychomotorického vývoja a konvulzívnym syndrómom. Kraniofaciálna dysmorfia zahŕňa: mikrocefáliu, vysoké čelo, zúžené v temporálnych oblastiach, vyčnievajúci týl, vytočené uši s vyhladeným vzorom, antimongoloidný tvar očí, hypertelorizmus oka, „kaprové“ ústa, mikrognatia, hypertrichóza tváre. Charakterizované polydaktýliou, kampodaktýliou, priečnym dlaňovým záhybom, svalovou hypotóniou, ťažkosťami s prehĺtaním, apnoe, zvýšenými reflexmi šliach, stuhnutosťou mozgu.
Boli opísané nasledujúce CNR: BIIC, renálna agenéza, duodenálna atrézia, kryptorchizmus. Pacienti zomierajú v ranom detstve. Pitva odhaľuje neprítomnosť rýh a záhybov v mozgových hemisférach.
Diagnóza je založená na charakteristike fenotypu a klinického obrazu, ako aj na údajoch z molekulárno-genetického výskumu. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s chromozomálnou patológiou, Zellwegerovým syndrómom.
Smithov-Magenisov syndróm (Smith A.S.M. a kol., 2001). Frekvencia tohto syndrómu je 1:25 000 novorodencov. Syndróm je spôsobený intersticiálnou deléciou krátkeho ramena chromozómu 17 - del (17) (pi 1,2). V 50% prípadov je popísaný pokles motorickej aktivity plodu v prenatálnom období. Hmotnosť a výška detí pri narodení sú normálne, ale následne ich výška a hmotnostné ukazovatele zaostávajú za vekovou normou.
Smithov-Magenisov syndróm je charakterizovaný špecifickým fenotypom, retardáciou duševného a fyzického vývoja a charakteristikami správania. Medzi dysmorfie tváre patria: hypoplázia strednej časti tváre, široká, hranatá tvár, brachycefália, vyčnievajúce čelo, sinofríza, mongoloidný tvar očí, hlboko posadené oči, široký chrbát nosa, krátky nos otočený nahor, mikrognatia, hrubá horná pera otočená nahor. Jedným z charakteristických klinických príznakov je svalová hypotónia, hyporeflexia, slabé sanie, prehĺtanie a gastroezofageálny reflux. Poruchy spánku (ospalosť, časté zaspávanie, letargia) sa vyskytujú v dojčenskom veku.
Diagnóza je založená na kombinácii fenotypových a behaviorálnych charakteristík a údajov z molekulárno-genetického výskumu. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva so syndrómom Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, velokardiofaciálnym syndrómom.
Beckwith-Wiedemannov syndróm (Kozlová S.I. et al., 1996). Syndróm patrí do skupiny syndrómov s pokročilým fyzickým vývojom a je spôsobený duplikáciou krátkeho ramena chromozómu 11: dup(ll)(pl5).
Pri narodení sa spravidla vyskytuje makrozómia s nárastom svalovej hmoty a vrstvy podkožného tuku (hmotnosť viac ako 4 kg). V niektorých prípadoch sa pokročilý fyzický vývoj vyvíja postnatálne. V novorodeneckom období sa môže vyvinúť hypoglykémia. Najbežnejšie sú makroglosie, omfalokéla a niekedy divergencia priamych brušných svalov. Charakteristickým znakom syndrómu sú vertikálne drážky na ušných lalokoch, menej často - zaoblené priehlbiny na zadnom povrchu špirály. Typickým príznakom je visceromegália: opisuje sa zväčšenie pečene, obličiek, pankreasu, srdca, maternice, močového mechúra, týmusu. Charakteristická je mikrocefália, hydrocefalus, vyčnievajúci occiput, maloklúzia, exoftalmus, hemigynertrofia, stavy imunodeficiencie a je možná mierna mentálna retardácia. Kostný vek je pred pasovým vekom. V 5% prípadov sa vyvinú malígne nádory. Zisťuje sa hypercholesterolémia, hyperligdémia a hyokalcémia.
Diagnóza je založená na kombinácii klinických údajov a výsledkov molekulárno-genetického výskumu. Diferenciálna diagnóza by sa mala vykonať pri vrodenej hypotyreóze a omfalokéle.
Chromozomálne choroby tvoria veľkú skupinu vrodených dedičných chorôb. Zaberajú jedno z popredných miest v štruktúre ľudskej dedičnej patológie. Podľa cytogenetických štúdií medzi novorodencami je frekvencia chromozomálnej patológie 0,6-1,0%. Najvyššia frekvencia chromozomálnej patológie (až 70 %) bola zaznamenaná v materiáli skorých spontánnych potratov.
V dôsledku toho je väčšina chromozomálnych abnormalít u ľudí nezlučiteľná dokonca aj so skorými štádiami embryogenézy. Takéto embryá sú eliminované počas implantácie (7-14 dní vývoja), čo sa klinicky prejavuje ako oneskorenie alebo strata menštruačného cyklu. Niektoré embryá zomierajú krátko po implantácii (skoré potraty). Relatívne málo variantov numerických chromozómových abnormalít je kompatibilných s postnatálnym vývojom a vedie k chromozomálnym ochoreniam (Kuleshov N.P., 1979).
Chromozomálne choroby sa objavujú v dôsledku poškodenia genómu, ku ktorému dochádza počas dozrievania gamét, počas oplodnenia alebo v počiatočných štádiách štiepenia zygoty. Všetky chromozomálne choroby možno rozdeliť do troch veľkých skupín: 1) spojené s poruchami ploidie; 2) spôsobené porušením počtu chromozómov; 3) spojené so zmenami v štruktúre chromozómov.
Chromozómové abnormality spojené s poruchami ploidie predstavujú triploidia a tetraploidia, ktoré sa nachádzajú najmä v materiáli spontánnych potratov. Vyskytli sa len ojedinelé prípady narodenia triploidných detí s ťažkými vývojovými chybami nezlučiteľnými s bežnými životnými aktivitami. Triploidia môže nastať ako dôsledok digeny (oplodnenie diploidného vajíčka haploidnou spermiou), tak aj následkom diandrie (obrátená verzia) a dispermie (oplodnenie haploidného vajíčka dvoma spermiami).
Chromozomálne ochorenia spojené s porušením počtu jednotlivých chromozómov v sade sú reprezentované buď celou monozómiou (jeden z dvoch homológnych chromozómov je normálny) alebo celou trizómiou (tri homológy). Celá monozómia u živonarodených detí sa vyskytuje iba na chromozóme X (Shereshevsky-Turnerov syndróm), pretože väčšina monozómií na zvyšných chromozómoch súboru (chromozóm Y a autozómy) odumiera vo veľmi skorých štádiách vnútromaternicového vývoja a sú pomerne zriedkavé aj v materiáli zo spontánneho potratených embryí a plodov.
Treba však poznamenať, že monozómia X sa tiež zisťuje s pomerne vysokou frekvenciou (asi 20 %) pri spontánnych potratoch, čo poukazuje na jej vysokú prenatálnu letalitu, ktorá dosahuje viac ako 99 %. Dôvod úmrtia embryí s monozómiou X v jednom prípade a živého narodenia dievčat so Shereshevsky-Turnerovým syndrómom v inom prípade nie je známy. Na vysvetlenie tohto faktu existuje množstvo hypotéz, z ktorých jedna spája zvýšenú smrť X-monozomálnych embryí s vyššou pravdepodobnosťou manifestácie recesívnych letálnych génov na jedinom X chromozóme.
Celé trizómie u živonarodených detí sa vyskytujú na chromozómoch X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 a 22. Najvyššia frekvencia chromozomálnych abnormalít – až 70 % – sa pozoruje pri skorých potratoch. Trizómie na chromozómoch 1, 5, 6, 11 a 19 sú zriedkavé aj v abortívnom materiáli, čo poukazuje na veľký morfogenetický význam týchto chromozómov. Častejšie sa vyskytujú celé mono- a trizómie pre určitý počet chromozómov súboru v stave mozaiky ako pri spontánnych potratoch, tak aj u detí s MVD (viacpočetné vrodené chyby).
Chromozomálne ochorenia spojené s narušením chromozómovej štruktúry predstavujú veľkú skupinu parciálnych mono- alebo trizomických syndrómov. Spravidla vznikajú v dôsledku štrukturálnych prestavieb chromozómov prítomných v zárodočných bunkách rodičov, ktoré v dôsledku narušenia rekombinačných procesov v meióze vedú k strate alebo nadbytku chromozómových fragmentov podieľajúcich sa na prestavbe. Čiastočné mono- alebo trizómie sú známe takmer pre všetky chromozómy, ale len niektoré z nich tvoria jasne diagnostikovateľné klinické syndrómy.
Fenotypové prejavy týchto syndrómov sú polymorfnejšie ako prejavy celých mono- a trizómových syndrómov. Čiastočne je to spôsobené tým, že veľkosť chromozómových fragmentov a následne ich génové zloženie sa môže v každom jednotlivom prípade líšiť, a tiež preto, že ak má jeden z rodičov chromozomálnu translokáciu, môže dôjsť k čiastočnej trizómii na jednom chromozóme u dieťaťa. v kombinácii s čiastočnou monozómiou na druhej strane.
Klinické a cytogenetické charakteristiky syndrómov spojených s numerickými chromozómovými abnormalitami.
1. Patauov syndróm (trizómia 13). Prvýkrát opísaný v roku 1960. Cytogenetické varianty môžu byť rôzne: celá trizómia 13 (nedisjunkcia chromozómov v meióze, v 80 % prípadov u matky), translokačný variant (Robertsonovské translokácie D/13 a G/13), mozaikové formy, ďalší kruhový chromozóm 13, izochromozómy.
Pacienti majú závažné štrukturálne anomálie: rázštep mäkkého a tvrdého podnebia, rázštep pery, nedostatočne vyvinuté alebo chýbajúce oči, deformované nízko nasadené uši, deformované kosti rúk a nôh, početné poruchy vnútorných orgánov, napríklad vrodené srdcové chyby (defekty septa a veľké plavidlá) ). Hlboká idiocia. Predpokladaná dĺžka života detí je menej ako rok, zvyčajne 2-3 mesiace. Frekvencia populácie je 1:7800.
2. Edwardsov syndróm (trizómia 18). Popísané v roku 1960. Cytogeneticky je vo väčšine prípadov reprezentovaná celou trizómiou 18 (gametická mutácia jedného z rodičov, zvyčajne na materskej strane). Okrem toho sa nachádzajú aj mozaikové formy a veľmi zriedkavo sa pozorujú translokácie. Kritickým segmentom zodpovedným za vznik hlavných symptómov syndrómu je segment 18q11. Medzi cytogenetickými formami sa nezistili žiadne klinické rozdiely. Pacienti majú úzke čelo a široko vystupujúcu zadnú časť hlavy, veľmi nízko nasadené deformované uši, nevyvinutosť dolnej čeľuste, široké a krátke prsty. Od
vnútorné defekty treba upozorniť na kombinované defekty kardiovaskulárneho systému, neúplnú rotáciu čriev, malformácie obličiek a pod. Deti s Edwardsovým syndrómom majú nízku pôrodnú hmotnosť. Dochádza k oneskoreniu psychomotorického vývoja, idiocii a imbecilite. Priemerná dĺžka života je až rok - 2-3 mesiace. Frekvencia populácie 1 z 6 500.
Downov syndróm (trizómia 21). Prvýkrát ho opísal v roku 1866 anglický lekár Down. Populačná frekvencia je 1 prípad na 600-700 novorodencov. Frekvencia pôrodov detí s týmto syndrómom závisí od veku matky a po 35 rokoch prudko stúpa. Cytogenetické varianty sú veľmi rôznorodé, ale okolo Obr. 15. S. Dolu (6) nad (8) dole
95 % prípadov predstavuje jednoduchá trizómia 21. chromozómu ako výsledok chromozómovej nondisjunkcie pri meióze u rodičov. Prítomnosť polymorfných molekulárno-genetických markerov umožňuje určiť špecifického rodiča a štádium meiózy, v ktorom došlo k nondisjunkcii. Napriek intenzívnemu štúdiu syndrómu sú príčiny chromozómovej nondisjunkcie stále nejasné. Etiologicky dôležitými faktormi sú intra- a extrafolikulárne prezretie vajíčka, zníženie počtu alebo absencia chiazmat pri prvom delení meiózy. Boli zaznamenané mozaikové formy syndrómu (2 %), Robertsonove translokačné varianty (4 %). Asi 50% translokačných foriem je dedených od rodičov a 50% sú mutácie de novo. Kritickým segmentom zodpovedným za vznik hlavných symptómov syndrómu je oblasť 21q22.
Pacienti majú skrátené končatiny, malú lebku, plochý a široký nosový mostík, úzke palpebrálne štrbiny so šikmým rezom, previsnutý záhyb horného viečka - epikantus, prebytočnú kožu na krku, krátke končatiny, priečny štvorprstý dlaňový záhyb (opičia drážka). Medzi defektmi vnútorných orgánov sú často zaznamenané vrodené chyby srdca a gastrointestinálneho traktu, ktoré určujú dĺžku života pacientov. Charakterizovaná mentálnou retardáciou strednej závažnosti. Deti s Downovým syndrómom sú často láskavé a láskavé, poslušné a pozorné. Ich životaschopnosť je znížená.
Klinické a cytogenetické charakteristiky syndrómov spojených s abnormalitami pohlavných chromozómov.
1. Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia X chromozómu). Toto je jediná forma monozómie u ľudí, ktorá môže byť
zistené u živonarodených detí. Okrem jednoduchej monozómie na chromozóme X, ktorá je 50 %, existujú mozaikové formy, delécie dlhých a krátkych ramien chromozómu X, chromozómy iso-X, ako aj kruhové X chromozómy. Je zaujímavé poznamenať, že mozaika 45,X/46,XY predstavuje 2-5% všetkých pacientov s týmto syndrómom a vyznačuje sa širokou škálou znakov: od typického Shereshevsky-Turnerovho syndrómu až po normálny mužský fenotyp.
Populačná frekvencia je 1 z 3 000 novorodencov. Pacienti sú nízkeho vzrastu, majú sudovitý hrudník, široké ramená, úzku panvu a skrátené dolné končatiny. Veľmi charakteristickým znakom je krátky krk so záhybmi kože siahajúcimi od zadnej časti hlavy (krk sfingy). Pociťujú nízky rast vlasov na zadnej strane hlavy, hyperpigmentáciu kože a znížené videnie a sluch. Vnútorné rohy očí sú umiestnené vyššie ako vonkajšie. Časté sú vrodené chyby srdca a obličiek. U pacientov sa zistí nedostatočné rozvinutie vaječníkov. Neplodná. Intelektuálny vývoj je v normálnych medziach. Existuje určitá infantilnosť emócií a nestabilita nálady. Pacienti sú celkom životaschopní.
2. Syndróm polyzómie X ( trizómia X). Cytogeneticky sa detegujú formy 47, XXXX, 48, XXXX a 49, XXXXXX. So zvyšujúcim sa počtom chromozómov X sa zvyšuje stupeň odchýlky od normy. U žien s tetra- a pentazómiou X boli opísané odchýlky v mentálnom vývoji, abnormality kostry a pohlavných orgánov. Ženy s karyotypom 47,XXX v plnej alebo mozaikovej forme majú vo všeobecnosti normálny fyzický a duševný vývoj a inteligenciu - v dolnej hranici normálu. Tieto ženy majú množstvo miernych odchýlok vo fyzickom vývoji, dysfunkciu vaječníkov a predčasnú menopauzu, ale môžu mať potomka. Populačná frekvencia je 1 na 1000 novonarodených dievčat.
3. Klinefelterov syndróm. Popísané v roku 1942. Frekvencia populácie je 1 z 1 000 chlapcov. Cytogenetické varianty syndrómu môžu byť rôzne: 47.XXY: 48.XXYY; 48,XXXY; 49.XXXXY. Zaznamenávajú sa úplné aj mozaikové formy. Pacienti sú vysokí s neúmerne dlhými končatinami. V detstve sa vyznačujú krehkou postavou a po 40 rokoch sú obézni. Vyvinú sa u nich astenický alebo eunuchovský typ tela: úzke ramená, široká panva, ukladanie tuku ženského typu, slabo vyvinuté
svaly, riedke ochlpenie na tvári. Pacienti majú nedostatočne vyvinuté semenníky, chýbajúcu spermatogenézu, znížené libido, impotenciu a neplodnosť. Zvyčajne sa vyvíja mentálna retardácia. IQ pod 80.
4. Syndróm polysémie Y-chromozómu (double-Y alebo „extra Y chromozóm“). Frekvencia populácie je 1 z 1 000 chlapcov. Cytogeneticky označené úplné a mozaikové formy. Väčšina jedincov sa fyzickým a duševným vývojom nelíši od zdravých. Gonády sú vyvinuté normálne, rast je zvyčajne vysoký a existujú určité anomálie zubov a kostrového systému. Pozorujú sa psychopatické črty: nestabilita emócií, antisociálne správanie, sklon k agresii, homosexualita. Pacienti nevykazujú významnú mentálnu retardáciu a niektorí pacienti majú vo všeobecnosti normálnu inteligenciu. V 50% prípadov môžu mať normálne potomstvo.
Klinické a genetické charakteristiky syndrómov spojených so štrukturálnymi prestavbami chromozómov.
Syndróm plaču mačky (monozómia 5p). Popísané v roku 1963. Populačná frekvencia je 1 z 50 000. Cytogenetické varianty sa líšia od čiastočnej až po úplnú deléciu krátkeho ramena chromozómu 5. Pre rozvoj hlavných znakov syndrómu má segment 5p15 veľký význam. Okrem jednoduchých delécií boli zaznamenané kruhové chromozómy 5, mozaikové formy a translokácie medzi krátkym ramenom chromozómu 5 (so stratou kritického segmentu) a iným autozómom.
Diagnostické príznaky ochorenia sú: mikrocefália, nezvyčajný plač alebo plač pripomínajúci mačacie mňaukanie (najmä v prvých týždňoch po narodení); antimongoloidný tvar očí, prižmúrenie, tvár v tvare mesiaca, široký most nosa. Uši sú nízko nasadené a deformované. Existuje priečny palmárny záhyb a abnormality v štruktúre rúk a prstov. Mentálna retardácia v štádiu imbecility. Treba poznamenať, že také znaky, ako je tvár v tvare mesiaca a krik mačky, sa vekom vyhladzujú a mikrocefália a strabizmus sú jasnejšie identifikované. Priemerná dĺžka života závisí od závažnosti vrodených vývojových chýb vnútorných orgánov. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch života.
Klinické a cytogenetické charakteristiky syndrómov a malígnych novotvarov spojených s mikroštrukturálnymi abnormalitami chromozómov.
V poslednom období sa klinické cytogenetické štúdie začínajú spoliehať na metódy chromozomálnej analýzy s vysokým rozlíšením, čo umožnilo potvrdiť predpoklad o existencii mikrochromozomálnych mutácií, ktorých detekcia je na hranici možností svetelného mikroskopu.
Pomocou štandardných cytogenetických metód je možné dosiahnuť vizuálne rozlíšenie chromozómov s počtom segmentov nepresahujúcim 400 a pomocou metód prometafázovej analýzy navrhnutých Younisom v roku 1976 je možné získať chromozómy s počtom segmentov do 550 -850. Menšie abnormality v štruktúre chromozómov možno pomocou týchto metód chromozómovej analýzy odhaliť nielen u pacientov s CFPR, ale aj u niektorých neznámych Mendelových syndrómov a rôznych malígnych nádorov. Väčšina syndrómov spojených s mikrochromozomálnymi abnormalitami je zriedkavá – 1 prípad na 50 000 – 100 000 novorodencov.
Retinoblastóm. Pacienti s retinoblastómom, malígnym nádorom sietnice, tvoria 0,6 – 0,8 % všetkých pacientov s rakovinou. Toto je prvý nádor, u ktorého sa zistilo spojenie s chromozomálnou patológiou. Cytogeneticky toto ochorenie odhaľuje mikrodeléciu chromozómu 13, segment 13q14. Okrem mikrodelecií sa nachádzajú aj mozaikové formy a translokačné varianty. Bolo opísaných niekoľko prípadov translokácie segmentu chromozómu 13 na chromozóm X.
Medzi veľkosťou deletovaného fragmentu a fenotypovými prejavmi nebola žiadna korelácia. Ochorenie sa zvyčajne začína vo veku okolo 1,5 roka a prvými príznakmi sú žiariace zreničky, pomalá reakcia zrenice na svetlo a následne zhoršené videnie až slepota. Medzi komplikácie retinoblastómu patrí odlúčenie sietnice a sekundárny glaukóm. V roku 1986 bol objavený tumor supresorový gén v kritickom segmente 13ql4 RBI,čo bol prvý antionkogén objavený u ľudí.
Monogénne ochorenia prejavujúce sa chromozomálnou nestabilitou.
Doteraz boli stanovené nové typy variability genómu, ktoré sa líšia frekvenciou a mechanizmami od bežného procesu mutácie. Jedným z prejavov nestability genómu na bunkovej úrovni je chromozomálna nestabilita. Nestabilita chromozómov sa hodnotí zvýšením spontánnej a/alebo indukovanej frekvencie chromozomálnych aberácií a výmen sesterských chromatidov (SCO). Zvýšená frekvencia spontánnych chromozomálnych aberácií bola prvýkrát preukázaná v roku 1964 u pacientov s Fanconiho anémiou a zvýšená frekvencia SCO bola zistená pri Bloomovom syndróme. V roku 1968 sa zistilo, že xeroderma pigmentosum, fotodermatóza, pri ktorej je zvýšená frekvencia chromozomálnych aberácií vyvolaných UV žiarením, je spojená s narušením schopnosti buniek opraviť (obnoviť) svoju DNA z poškodenia spôsobeného UV žiarením.
V súčasnosti je známych asi jeden a pol tucta monogénnych patologických znakov spojených so zvýšenou krehkosťou chromozómov. Pri týchto ochoreniach neexistujú špecifické oblasti chromozomálneho poškodenia, ale celková frekvencia chromozómových aberácií sa zvyšuje. Molekulárny mechanizmus tohto javu je najčastejšie spojený s defektmi v jednotlivých génoch kódujúcich enzýmy na opravu DNA. Preto sa väčšina chorôb sprevádzaných chromozomálnou nestabilitou nazýva aj choroby spojené s opravou DNA. Napriek tomu, že tieto ochorenia sa líšia klinickými prejavmi, všetky sa vyznačujú zvýšeným sklonom k malígnym novotvarom, známkami predčasného starnutia, neurologickými poruchami, stavmi imunodeficiencie, vrodenými vývojovými chybami, kožnými prejavmi, často sa pozoruje aj mentálna retardácia.
Okrem mutácií v génoch na opravu DNA môžu byť choroby s chromozomálnou nestabilitou založené na defektoch v iných génoch, ktoré zabezpečujú stabilitu genómu. V poslednej dobe sa hromadí čoraz viac dôkazov, že popri ochoreniach prejavujúcich sa nestabilitou chromozómovej štruktúry existujú aj monogénne defekty vedúce k ochoreniam s nestabilitou počtu chromozómov. Ako takúto nezávislú skupinu monogénnych ochorení môžeme rozlíšiť zriedkavé patologické stavy, ktoré poukazujú na nenáhodný, dedične určený charakter chromozómovej nondisjunkcie v somatických bunkách počas embryogenézy.
Pri cytogenetickej štúdii u týchto pacientov sa v malej časti buniek (zvyčajne 5 – 20 %) zistí somatická mozaika na viacerých chromozómoch súboru naraz, prípadne jeden manželský pár môže mať viacero súrodencov s chromozomálnou mozaikou. Predpokladá sa, že takíto pacienti sú „mitotickými mutantmi“ pre recesívne gény, ktoré riadia jednotlivé štádiá mitózy. Niet pochýb o tom, že väčšina týchto typov mutácií je smrteľná a prežívajúci jedinci majú relatívne mierne formy patológie bunkového delenia. Napriek tomu, že vyššie uvedené ochorenia sú spôsobené defektmi jednotlivých génov, vykonanie cytogenetickej štúdie u pacientov s podozrením na túto patológiu pomôže lekárovi pri diferenciálnej diagnostike týchto stavov.
Choroby s nestabilitou chromozómovej štruktúry:
Bloomov syndróm. Popísané v roku 1954. Hlavnými diagnostickými znakmi sú: nízka pôrodná hmotnosť, retardácia rastu, úzka tvár s motýlikovým erytémom, mohutný nos, imunodeficiencia a sklon k malignancii. Mentálna retardácia nie je pozorovaná vo všetkých prípadoch. Cytogeneticky sa vyznačuje zvýšením počtu sesterských chromatidových výmen (SEC) na bunku na 120-150, hoci bežne ich počet nepresahuje 6-8 výmen na 1 bunku. Okrem toho sa s vysokou frekvenciou detegujú zlomy chromatíd, ako aj dicentrické, kruhové a chromozomálne fragmenty. Pacienti majú mutácie v géne DNA ligázy 1, lokalizované na chromozóme 19 - 19q13.3, ale gén Bloomovho syndrómu je mapovaný do segmentu 15q26.1.
Fanconiho anémia . Ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti. Popísané v roku 1927. Hlavné diagnostické znaky: hypoplázia rádia a palca, oneskorený rast a vývoj, hyperpigmentácia kože v slabinách a axilárnych oblastiach. Okrem toho sa zaznamenáva hypoplázia kostnej drene, sklon k leukémii a hypoplázia vonkajších genitálií. Cytogeneticky je charakterizovaná mnohopočetnými chromozomálnymi aberáciami – chromozómovými zlommi a výmenami chromatíd. Ide o geneticky heterogénne ochorenie, t.j. klinicky podobný fenotyp je spôsobený mutáciami v rôznych génoch. Existuje najmenej 7 foriem tohto ochorenia: A - gén je lokalizovaný v segmente 16q24.3; B - lokalizácia génu nie je známa; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6p22; F - 11R15; G (MIM 602956) - 9р13. Najčastejšou formou je A – asi 60 % pacientov.
Wernerov syndróm (syndróm predčasného starnutia). Ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti. Popísané v roku 1904. Hlavné diagnostické znaky sú: predčasné šedivenie a plešatosť, atrofia podkožného tuku a svalového tkaniva, katarakta, skorá ateroskleróza, endokrinná patológia (diabetes mellitus). Vyznačuje sa neplodnosťou, vysokým hlasom a sklonom k malígnym novotvarom. Pacienti zomierajú vo veku 30-40 rokov. Cytogeneticky sa vyznačuje bunkovými klonmi s rôznymi chromozomálnymi translokáciami (mozaicizmus pre rôzne translokácie). Gén choroby je lokalizovaný v segmente 8p11-p12.
Syndróm krehkého X.
Chromozómové zlomy alebo chromatidové medzery, ktoré sa vyskytujú so zvýšenou frekvenciou v určitých špecifických chromozomálnych segmentoch (takzvané krehké oblasti alebo krehké miesta chromozómov), spravidla nesúvisia so žiadnymi chorobami. Z tohto pravidla však existuje výnimka. V roku 1969 bola u pacientov so syndrómom sprevádzaným mentálnou retardáciou zistená prítomnosť špecifického cytogenetického markera - v distálnej časti dlhého ramena chromozómu X v segmente Xq27,3 je zaznamenaný zlom alebo medzera chromatíd v r. jednotlivé bunky.
Neskôr sa ukázalo, že prvý klinický opis rodiny so syndrómom, v ktorom je mentálna retardácia hlavným klinickým príznakom, opísali už v roku 1943 anglickí lekári P. Martin a Y. Bell. Martin-Bellov syndróm alebo syndróm fragilného X je charakterizovaný krehkým chromozómom X v segmente Xq27.3, ktorý sa deteguje za špeciálnych podmienok kultivácie buniek v prostredí s nedostatkom kyseliny listovej.
Krehké miesto v tomto syndróme sa nazýva FRAXA. Hlavné diagnostické znaky ochorenia sú: mentálna retardácia, široká tvár s črtami akromegálie, veľké odstávajúce uši, autizmus, hypermobilita, slabá koncentrácia, poruchy reči, výraznejšie u detí. Zaznamenané sú aj abnormality spojivového tkaniva s hyperextenzibilitou kĺbov a defektom mitrálnej chlopne. Len 60 % mužov s krehkým chromozómom X má relatívne celú škálu klinických príznakov, 10 % pacientov nemá žiadne tvárové anomálie, 10 % má len mentálnu retardáciu bez iných príznakov.
Fragile X syndróm je zaujímavý pre svoju nezvyčajnú dedičnosť a vysokú populačnú frekvenciu (1 z 1500-3000). Nezvyčajná povaha dedičnosti spočíva v tom, že iba 80 % mužských nosičov mutantného génu má príznaky choroby a zvyšných 20 % je klinicky aj cytogeneticky normálnych, hoci po prenose mutácie na svoje dcéry mohli postihnúť vnúčatá. . Títo muži sa nazývajú vysielači, t.j. prenášače neexprimovaného mutantného génu, ktorý sa exprimuje v nasledujúcich generáciách.
Okrem toho existujú dva typy žien - heterozygotných nosičov mutantného génu:
a) dcéry mužských prenášačov, ktorí nemajú príznaky choroby a u ktorých sa nezistil krehký chromozóm X;
b) vnučky normálnych mužských prenášačov a sestry postihnutých mužov, ktorí vykazujú klinické príznaky ochorenia v 35 % prípadov.
Génová mutácia pri Martin-Bellovom syndróme teda existuje v dvoch formách, ktoré sa líšia svojou penetráciou: prvá forma je fenotypicky tichá premutácia, ktorá sa prechodom ženskou meiózou mení na úplnú mutáciu (druhá forma). Bola zistená jasná závislosť vývoja mentálnej retardácie od postavenia jedinca v rodokmeni. Zároveň je jasne viditeľný fenomén anticipácie – závažnejší prejav choroby v ďalších generáciách.
Molekulárny mechanizmus mutácie sa objasnil v roku 1991, keď bol charakterizovaný gén zodpovedný za vznik tohto ochorenia. Gén dostal názov FMR1 (anglicky – Fragile site Mental Retardation 1 – krehká časť chromozómu spojená s rozvojom mentálnej retardácie 1. typu). Zistilo sa, že klinické prejavy a cytogenetická nestabilita v lokuse Xq27.3 sú založené na mnohonásobnom zvýšení prvého exónu génu FMR-1 jednoduchého trinukleotidového opakovania CGG.
U normálnych ľudí sa počet týchto opakovaní v chromozóme X pohybuje od 5 do 52 a u pacientov je ich počet 200 alebo viac. Tento jav prudkej, náhlej zmeny v počte CGG repetícií u pacientov sa nazýva expanzia počtu trinukleotidových repetícií: Ukázalo sa, že expanzia CGG repetícií výrazne závisí od pohlavia potomka; výrazne sa zvyšuje, keď mutácia sa prenáša z matky na syna. Je dôležité poznamenať, že expanzia nukleotidových opakovaní je postzygotická udalosť a vyskytuje sa veľmi skoro v embryogenéze.
