A diferencia de pacientes Con otras aneuploidías cromosómicas sexuales, las niñas con síndrome de Turner a menudo se identifican al nacer o antes de la pubertad debido a características fenotípicas distintas. El síndrome de Turner es mucho más raro que otras aneuploidías de los cromosomas sexuales. La incidencia del fenotipo del síndrome de Turner es de aproximadamente 1 de cada 4.000 niñas recién nacidas, aunque algunos estudios reportan cifras significativamente más altas.
Más común constitución cromosómica en- 45,X (a veces escrito incorrectamente 45,X0), sin un segundo cromosoma sexual. Sin embargo, hasta el 50% de los casos tienen otros cariotipos. Aproximadamente una cuarta parte de los casos de síndrome de Turner son cariotipos en mosaico, en los que solo una fracción de las células contiene 45,X. Los cariotipos más comunes y sus frecuencias relativas aproximadas son los siguientes:
1) 45,X: 50%
2) 46,X,i(Xq): 15%
3) Mosaicos 45,X/46,XX: 15%
4) Mosaicos 45,X/46,X,i (Xq): alrededor del 5%
5) 45,X, otra anomalía X: alrededor del 5%
6) Otros mosaicos 45,X/?: alrededor del 5%
Compuesto cromosomas clínicamente significativo. Por ejemplo, los pacientes con i(Xq) son similares a las mujeres con 45,X clásico, los pacientes con una deleción Xp tienen baja estatura y malformaciones congénitas, y aquellos con una deleción Xq a menudo solo tienen disfunción gonadal.
Anomalías típicas en Síndrome de Turner incluyen estatura baja, disgenesia gonadal (los ovarios suelen estar rayados como resultado de una malformación), una cara inusual característica, cuello doblado, bajo crecimiento de vello en la parte posterior de la cabeza, un pecho ancho con pezones muy separados y una alta incidencia de anomalías renales y cardiovasculares.
Al nacer bebés con este síndrome a menudo tienen una característica de diagnóstico importante: hinchazón de la parte posterior de los pies y las manos.
Muchos pacientes encontrar coartación de la aorta, las mujeres con síndrome de Turner tienen un mayor riesgo de anomalías cardiovasculares. El linfedema puede manifestarse en el período prenatal, provocando un higroma quístico del feto (detectado por ecografía) provocando pliegues cervicales visibles tras el parto.
Síndrome de Turner debe sospecharse en toda niña recién nacida con edema de manos y pies o corazón izquierdo hipoplásico o coartación de aorta. También se debe considerar la posibilidad de este diagnóstico durante la adolescencia en niñas con amenorrea primaria o secundaria, especialmente si son de baja estatura. La terapia con hormona de crecimiento está indicada para todas las niñas con síndrome de Turner y permite aumentar de 6 a 12 cm de altura.
Generalmente se cree que la inteligencia mujeres con síndrome de Turner será normal, aunque aproximadamente el 10% de los pacientes tienen un retraso significativo en el desarrollo que requiere educación especial. Sin embargo, incluso entre aquellos que tienen una inteligencia normal, a menudo hay una deficiencia en la percepción espacial, la motricidad y la motricidad fina.
Como resultado, la evaluación no verbal CI significativamente menor que verbal, y la mayoría de los pacientes necesitan apoyo pedagógico, especialmente en matemáticas. Las mujeres con síndrome de Turner tienen un alto riesgo de mala adaptación social. La comparación de niñas 45,X con ascendencia del cromosoma X materno y paterno mostró habilidades sociales significativamente peores con el cromosoma X materno. Dado que el efecto del origen parental puede explicarse mediante la impronta, esta posibilidad se está investigando para los genes ligados al cromosoma X que influyen en el fenotipo.
Alta frecuencia cariotipo 45,X ya mencionado en abortos espontáneos. La anomalía está presente presumiblemente en el 1-2% de todas las concepciones; la supervivencia a término es rara y más del 99% de estos embarazos terminan espontáneamente. El único cromosoma X es materno en alrededor del 70% de los casos; en otras palabras, el error cromosómico que conduce a la pérdida del cromosoma sexual suele ocurrir en el padre.
La base de una frecuencia inusualmente alta pérdida de un cromosoma X o Y desconocido. Además, no está claro por qué el cariotipo 45,X, tan a menudo letal en el útero, aparentemente es totalmente compatible con la vida después del nacimiento. Los genes perdidos responsables del fenotipo del síndrome de Turner deben estar ubicados en los cromosomas X e Y. Se cree que estos genes se encuentran entre los genes que evitan la inactivación de X, en particular, aquellos ubicados en el brazo corto, incluida la región pseudoautosómica.
A veces en pacientes con baja crecimiento, la disgenesia gonadal y el retraso mental revelan pequeños cromosomas X circulares. Dado que el retraso mental no es típico del síndrome de Turner, la presencia de dicho retraso con otras anomalías en pacientes con un cariotipo 46,X,r(X) se asocia con el hecho de que los pequeños cromosomas X circulares pierden el centro de inactivación X.
Incapacidad para desactivar cromosoma X en anillo conduce a la sobreexpresión de genes que normalmente están sujetos a inactivación. La detección del cromosoma X circular en el diagnóstico prenatal puede generar una gran incertidumbre, en cuyo caso está indicado el estudio de la expresión del gen XIST. Los anillos grandes que contienen un sitio de inactivación X y que expresan el gen XIST conducen al desarrollo del fenotipo del síndrome de Turner; con cromosomas de anillo pequeño sin expresión del gen XIST, se puede asumir un fenotipo más severo.
Hay 45 cromosomas. Si 47 cromosomas es síndrome de Down, entonces me pregunto si hay 45 cromosomas.
- según la idea, una persona debe tener 46, si los cromosomas son más altos o más bajos, entonces se destaca algún tipo de enfermedad en una persona.
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- Por supuesto, todo sucede en este mundo...
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- Sí. Síndrome de Shereshevsky-Turner, por ejemplo. Monosomía en el cromosoma X
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- sucede, "La ausencia de un cromosoma en el juego de cromosomas de un organismo diploide se llama monosomía (2n-1); la ausencia de dos cromosomas homólogos es nulosomía (2n-2); la presencia de un cromosoma adicional se llama trisomía ( 2n + 1)."
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- Algunos especialistas en exceso de cromosomas.
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El cuerpo humano es un sistema complejo, cuya actividad está regulada en varios niveles. Al mismo tiempo, ciertas sustancias deben participar en procesos bioquímicos específicos para que todas las células, órganos y sistemas completos puedan funcionar correctamente. Y para esto necesitas sentar las bases correctas. Así como un edificio de gran altura no puede sostenerse sin una base debidamente preparada, la "construcción" del cuerpo humano requiere la correcta transmisión del material hereditario. Es el código genético incrustado en él el que controla el desarrollo del embrión, permite que se formen todas las interacciones y determina la existencia normal de una persona.
Sin embargo, en algunos casos, aparecen errores en la información hereditaria. Pueden ocurrir a nivel de genes individuales o conciernen a sus grandes asociaciones. Estos cambios se denominan mutaciones genéticas. En algunas situaciones, el problema se relaciona con cromosomas completos, es decir, con las unidades estructurales de la célula. En consecuencia, se denominan mutaciones cromosómicas. Las enfermedades hereditarias que se desarrollan como resultado de violaciones del conjunto cromosómico o la estructura de los cromosomas se denominan cromosómicas.
Normalmente, cada célula del cuerpo contiene la misma cantidad de cromosomas emparejados con los mismos genes. En los humanos, el conjunto completo consta de 23 pares, y solo en las células germinales, en lugar de 46 cromosomas, hay un número medio. Esto es necesario para que durante el proceso de fertilización, cuando se fusionen el esperma y el óvulo, se obtenga una combinación completa con todos los genes necesarios. Los genes no se distribuyen al azar en los cromosomas, sino en un orden estrictamente definido. En este caso, la secuencia lineal sigue siendo la misma para todas las personas.
Sin embargo, pueden ocurrir varios "errores" en el proceso de formación de células germinales. Como resultado de las mutaciones, cambia el número de cromosomas o su estructura. Por ello, tras la fecundación, puede haber un exceso o, por el contrario, una cantidad insuficiente de material cromosómico en el óvulo. Debido a un desequilibrio, se interrumpe el desarrollo del feto, lo que puede provocar un aborto espontáneo, muerte fetal o el desarrollo de una enfermedad cromosómica hereditaria.
Etiología de las enfermedades cromosómicas
Los factores etiológicos de las patologías cromosómicas incluyen todo tipo de mutaciones cromosómicas. Además, algunas mutaciones genómicas también pueden tener un efecto similar.
En el ser humano existen deleciones, duplicaciones, translocaciones e inversiones, es decir, todo tipo de mutaciones. Con la deleción y la duplicación, la información genética se encuentra en cantidades insuficientes y excesivas, respectivamente. Dado que los métodos modernos pueden detectar la ausencia incluso de una pequeña parte del material genético (a nivel de gen), es casi imposible trazar una línea clara entre enfermedades genéticas y cromosómicas.
Las translocaciones son el intercambio de material genético que ocurre entre cromosomas individuales. En otras palabras, una parte de la secuencia genética se traslada a un cromosoma no homólogo. Entre las translocaciones, se distinguen dos grupos importantes: recíproco y robertsoniano.
Las translocaciones de naturaleza recíproca sin pérdida de sitios involucrados se denominan balanceadas. Ellos, como las inversiones, no causan la pérdida de información genética y, por lo tanto, no conducen a efectos patológicos. Sin embargo, con la participación adicional de dichos cromosomas en el proceso de entrecruzamiento y reducción, se pueden formar gametos con conjuntos desequilibrados con un conjunto insuficiente de genes. Su participación en el proceso de fertilización conduce al desarrollo de ciertos síndromes hereditarios en la descendencia.
Las translocaciones robertsonianas se caracterizan por la participación de dos cromosomas acrocéntricos. Durante el proceso se pierden los brazos cortos, mientras que los largos se conservan. De los 2 cromosomas iniciales, se forma un cromosoma metacéntrico completo. A pesar de la pérdida de parte del material genético, en este caso no suele producirse el desarrollo de patologías, ya que las funciones de las secciones perdidas se compensan con genes similares en los 8 cromosomas acrocéntricos restantes.
Con deleciones terminales (es decir, con su pérdida), se puede formar un cromosoma en anillo. En su portador, que recibió dicho material genético de uno de los padres, se observa una monosomía parcial en las secciones terminales. Cuando se rompe a través del centrómero, se puede formar un isocromosoma, que tiene el mismo conjunto de brazos genéticos (difieren en un cromosoma normal).
En algunos casos, se puede desarrollar una disomía uniparental. Ocurre si la trisomía ocurre durante la no disyunción de los cromosomas y la fertilización, y luego se elimina uno de los tres cromosomas. Actualmente no se comprende el mecanismo de este fenómeno. Sin embargo, como resultado, aparecerán dos copias del cromosoma de uno de los padres en el juego de cromosomas, mientras que parte de la información genética del segundo padre se perderá.
La variedad de opciones para la distorsión del conjunto de cromosomas provoca diversas formas de enfermedades.
Hay tres principios básicos que le permiten clasificar con precisión la patología cromosómica resultante. Su observancia proporciona una indicación inequívoca de la forma de desviación.
De acuerdo con el primer principio, es necesario determinar las características de la mutación, gen o cromosoma, y también es necesario indicar claramente el cromosoma específico. Por ejemplo, puede ser una trisomía simple en el cromosoma 21 o una triploidía. La combinación de un cromosoma individual y el tipo de mutación determina las formas de patología cromosómica. Gracias a la observancia de este principio, es posible determinar exactamente en qué unidad estructural hay cambios, y también saber si se ha registrado un exceso o una deficiencia de material cromosómico. Este enfoque es más efectivo que la clasificación según los signos clínicos, ya que muchas desviaciones causan trastornos similares del desarrollo del organismo.
De acuerdo con el segundo principio, es necesario determinar el tipo de células en las que se produjo la mutación: un cigoto o un gameto. Las mutaciones en los gametos conducen a la aparición de formas completas de enfermedades cromosómicas. Cada célula del cuerpo contendrá una copia del material genético con la anomalía cromosómica. Si la violación ocurre más tarde, en la etapa del cigoto o durante el aplastamiento, la mutación se clasifica como somática. En este caso, algunas de las células reciben el material genético original y otras, con un juego de cromosomas alterado. Al mismo tiempo, dos o más tipos de conjuntos pueden estar presentes en el cuerpo. Su combinación se parece a un mosaico, por lo que esta forma de la enfermedad se llama mosaico. Si más del 10% de las células con un juego cromosómico alterado están presentes en el cuerpo, el cuadro clínico repite la forma completa.
Según el tercer principio, se identifica la generación en la que apareció la mutación por primera vez. Si el cambio se notó en los gametos de padres sanos, entonces hablan de un caso esporádico. Si ya estaba presente en el organismo materno o paterno, entonces estamos hablando de una forma heredada. Una proporción significativa de enfermedades cromosómicas hereditarias son causadas por translocaciones robertsonianas, inversiones y translocaciones recíprocas equilibradas. En el proceso de meiosis, pueden conducir a la formación de una combinación patológica.
Un diagnóstico completo y preciso implica que se establezca el tipo de mutación, se establezca el cromosoma afectado, se aclare la naturaleza completa o en mosaico de la enfermedad y se establezca la herencia o la aparición esporádica. Los datos necesarios para ello se pueden obtener durante el diagnóstico genético utilizando muestras del paciente y, en algunos casos, de sus familiares.
Asuntos Generales
El intenso desarrollo de la genética en las últimas décadas ha permitido desarrollar un área separada de la patología cromosómica, que gradualmente se está volviendo cada vez más importante. Esta área incluye no solo enfermedades cromosómicas, sino también diversos trastornos durante el desarrollo fetal (por ejemplo, abortos espontáneos). Actualmente, el número de anomalías ya asciende a 1000. Más de cien formas se caracterizan por un cuadro clínicamente perfilado y se denominan síndromes.
Hay varios grupos de enfermedades. La triploidía es el caso en el que las células del cuerpo tienen una copia extra del genoma. Si hay un duplicado de un solo cromosoma, esa enfermedad se llama trisomía. Además, las razones del desarrollo anormal del organismo pueden ser deleciones (secciones eliminadas del código genético), duplicaciones (respectivamente, copias adicionales de genes o sus grupos) y otros defectos. El médico inglés L. Down en 1866 describió una de las enfermedades más famosas de este tipo. El síndrome, que recibió su nombre, se desarrolla en presencia de una copia extra del cromosoma 21 (trisomía-21). Las trisomías en otros cromosomas, por regla general, terminan en abortos espontáneos o conducen a la muerte en la infancia debido a trastornos graves del desarrollo.
Más tarde se descubrieron casos de monosomía en el cromosoma X. En 1925 Shereshevsky N.A. y en 1938 Turner G. describieron sus síntomas. La trisomía XXY, que ocurre en los hombres, fue descrita por Klinefelter en 1942.
Estos casos de enfermedades se convirtieron en los primeros objetos de investigación en esta área. Después de descifrar la etiología de los tres síndromes enumerados, apareció realmente la dirección de las enfermedades cromosómicas. Durante la década de 1960, más estudios citogenéticos llevaron a la formación de la citogenética clínica. Los científicos han probado la relación entre anomalías patológicas y mutaciones cromosómicas, y también han obtenido datos estadísticos sobre la frecuencia de aparición de mutaciones en recién nacidos y en casos de aborto espontáneo.
Tipos de anomalías cromosómicas
Las anomalías cromosómicas pueden ser tanto relativamente grandes como pequeñas. Los métodos de investigación varían dependiendo de su tamaño. Por ejemplo, para mutaciones puntuales, deleciones y duplicaciones que involucran secciones de cien nucleótidos de longitud, la detección con un microscopio es imposible. Es posible determinar un trastorno cromosómico utilizando el método de tinción diferencial solo si el tamaño del área afectada se calcula en millones de nucleótidos. Las mutaciones pequeñas solo pueden detectarse estableciendo la secuencia de nucleótidos. Como regla general, las perturbaciones más grandes (por ejemplo, visibles bajo un microscopio) conducen a un efecto más pronunciado en el funcionamiento del cuerpo. Además, una anomalía puede afectar no solo a un gen, sino también a una parte del material hereditario, cuyas funciones aún no se han estudiado.
La monosomía se denomina anomalía, expresada en ausencia de uno de los cromosomas. El caso inverso es la trisomía: la adición de una copia adicional de un cromosoma a un conjunto estándar de 23 pares. En consecuencia, también cambia el número de copias de genes que normalmente están presentes en dos copias. Con la monosomía, hay una falta de un gen, con la trisomía, su exceso. Si una anomalía cromosómica conduce a un cambio en el número de secciones individuales, se habla de trisomía parcial o monosomía (por ejemplo, a lo largo del brazo 13q).
También hay casos de disomía uniparental. En este caso, un par de cromosomas homólogos (o uno y parte de un cromosoma homólogo) ingresa al cuerpo de uno de los padres. La razón es un mecanismo inexplorado, que presumiblemente consta de dos fases: la formación de la trisomía y la eliminación de uno de los tres cromosomas. El impacto de la disomía uniparental puede ser menor y notable. El hecho es que si hay un alelo mutante recesivo en los mismos cromosomas, se manifiesta automáticamente. Al mismo tiempo, es posible que el progenitor del que se obtuvo el cromosoma con la mutación no tenga problemas de salud debido a la heterocigosidad del gen.
Debido a la gran importancia del material genético para todas las etapas de desarrollo de un organismo, incluso las anomalías más pequeñas pueden provocar cambios importantes en la actividad coordinada de los genes. Después de todo, su trabajo conjunto se ha pulido a lo largo de millones de años de evolución. No es de extrañar que las consecuencias de la aparición de tal mutación, muy probablemente, comiencen a manifestarse ya a nivel de los gametos. Afectan especialmente a los hombres, ya que en algún momento el feto debe cambiar del camino de desarrollo femenino al masculino. Si la actividad de los genes correspondientes no es suficiente, se producen diversas desviaciones, hasta el hermafroditismo.
Los primeros estudios de los efectos de los trastornos cromosómicos comenzaron a realizarse en la década de los 60, después de que se estableciera la naturaleza cromosómica de algunas enfermedades. Podemos distinguir condicionalmente dos grandes grupos de efectos relacionados: malformaciones congénitas y cambios que causan resultados letales. La ciencia moderna tiene información de que las anomalías cromosómicas comienzan a aparecer ya en la etapa de cigoto. Los efectos letales en este caso son una de las principales causas de muerte fetal en el útero (esta cifra es bastante alta en humanos).
Las aberraciones cromosómicas son cambios en la estructura del material cromosómico. Pueden ocurrir esporádicamente o ser heredados. No se ha establecido la razón exacta por la que aparecen. Los científicos creen que varios factores ambientales (por ejemplo, sustancias químicamente activas) que afectan al embrión o incluso al cigoto son responsables de algunas de estas mutaciones. Un dato interesante es que la mayoría de las aberraciones cromosómicas suelen estar asociadas a los cromosomas que el feto recibe del padre.
Una parte significativa de las aberraciones cromosómicas es muy rara y se encontró una vez. Al mismo tiempo, algunos otros son bastante comunes, incluso entre personas que no están emparentadas por lazos familiares. Por ejemplo, la translocación de regiones centroméricas o cercanas a ellas de los cromosomas 13 y 14 está muy extendida. La pérdida de cromatina de brazo corto inactiva prácticamente no tiene ningún efecto sobre la salud. Con translocaciones robertsonianas similares, 45 cromosomas caen en el cariotipo.
Aproximadamente dos tercios de todas las anomalías cromosómicas que se encuentran en los recién nacidos se compensan con otras copias de genes. Por ello, no suponen una amenaza grave para el normal desarrollo del niño. Si la compensación por la violación no es posible, se producen malformaciones. A menudo, dicha anomalía desequilibrada se detecta en pacientes con retraso mental y otras malformaciones congénitas, así como en el feto después de abortos espontáneos.
Se conocen anomalías compensadas que se pueden heredar de generación en generación sin que se produzcan enfermedades. En algunos casos, tal anomalía puede convertirse en una forma desequilibrada. Entonces, si hay una translocación que afecta al cromosoma 21, aumenta el riesgo de trisomía. Según las estadísticas, cada 20 niños con trisomía-21 tienen este tipo de translocaciones, y en cada quinto caso, uno de los padres tiene un trastorno similar. Dado que la mayoría de los niños con trisomía 21 inducida por translocación nacen de madres jóvenes (menores de 30 años), si se detecta esta enfermedad en un niño, es necesario realizar un examen de diagnóstico de padres jóvenes.
El riesgo de aparición de trastornos que no se compensan depende en gran medida de la translocación, por lo que los cálculos teóricos son difíciles. Sin embargo, es posible determinar aproximadamente la probabilidad de la patología correspondiente en base a datos estadísticos. Dicha información se recopila para translocaciones comunes. En particular, una translocación robertsoniana entre los cromosomas 14 y 21 en la madre tiene un 2 por ciento de posibilidades de resultar en trisomía 21 en el bebé. La misma translocación en el padre se hereda con una probabilidad del 10%.
Prevalencia de anomalías cromosómicas
Los resultados de la investigación muestran que al menos una décima parte de los óvulos después de la fertilización y alrededor del 5-6 por ciento de los fetos tienen varias anomalías cromosómicas. Como regla general, a las 8-11 semanas en este caso, se produce un aborto espontáneo. En algunos casos, provocan abortos espontáneos posteriores o dan como resultado un mortinato.
En los recién nacidos (según los resultados de una encuesta a más de 65 mil niños), se presenta un cambio en el número de cromosomas o aberraciones cromosómicas significativas en aproximadamente el 0,5% del total. Al menos uno de cada 700 tiene una trisomía en el cromosoma 13, 18 o 21; aproximadamente 1 de cada 350 niños tiene un conjunto extendido de cromosomas de hasta 47 unidades (cariotipos 47,XYY y 47,XXY). La monosomía en el cromosoma X es menos común: casos aislados en varios miles. Alrededor del 0,2% tienen aberraciones cromosómicas compensadas.
En adultos, a veces también se detectan anomalías hereditarias (normalmente compensadas), a veces con trisomía en los cromosomas sexuales. Los estudios también muestran que aproximadamente el 10-15 por ciento del número total de casos de retraso mental puede explicarse por la presencia de una anomalía cromosómica. Esta cifra aumenta significativamente si se observan defectos anatómicos junto con trastornos del desarrollo mental. La infertilidad también suele ser causada por un cromosoma sexual adicional (en los hombres) y monosomía/aberración en el cromosoma X (en las mujeres).
Relación entre anomalías cromosómicas y neoplasias
Como regla general, el estudio de células de neoplasmas malignos conduce a la detección de anomalías cromosómicas visibles al microscopio. Se obtienen resultados similares al buscar leucemia, linfoma y otras enfermedades.
En particular, para los linfomas, no es raro encontrar una translocación acompañada de una ruptura dentro o cerca del locus de la cadena pesada de inmunoglobulina (cromosoma 14). En este caso, el gen MYC se mueve del cromosoma 8 al 14.
En la leucemia mieloide, en la mayoría de los casos (más del 95 %), se registra una translocación entre los cromosomas 22 y 9, provocando la aparición de un cromosoma “Philadelphia” característico.
Una crisis blástica durante el desarrollo se acompaña de la aparición de sucesivas anomalías cromosómicas en el cariotipo.
Usando métodos de tinción diferencial seguidos de observación bajo un microscopio, así como usando métodos de pruebas genéticas moleculares, las anomalías cromosómicas pueden detectarse de manera oportuna en varias leucemias. Esta información ayuda a hacer un pronóstico de desarrollo, se utiliza para aclarar el diagnóstico y ajustar la terapia.
Para tumores sólidos comunes como cáncer de colon, cáncer de mama, etc. Los métodos citogenéticos convencionales son aplicables con algunas limitaciones. Sin embargo, también se han identificado sus anomalías cromosómicas características. Las anomalías presentes en los tumores a menudo se asocian con los genes responsables del proceso de crecimiento celular normal. Debido a la amplificación (la formación de múltiples copias) del gen, a veces se observa la formación de pequeños minicromosomas en las células de los neoplasmas.
En algunos casos, la aparición de una formación maligna provoca la pérdida de un gen que debería asegurar la supresión de la proliferación. Puede haber varias razones: las deleciones y las interrupciones en el proceso de translocación son las más comunes. Las mutaciones de este tipo se consideran recesivas, ya que la presencia de un solo alelo normal suele proporcionar suficiente control del crecimiento. Las violaciones pueden aparecer o ser heredadas. Si no hay una copia normal del gen en el genoma, la proliferación deja de depender de factores reguladores.
Por lo tanto, las anomalías cromosómicas más significativas que afectan la aparición y el crecimiento de neoplasias malignas son los siguientes tipos:
Translocaciones, ya que pueden provocar la interrupción del funcionamiento normal de los genes responsables de la proliferación (o hacer que trabajen más);
Deleciones que, junto con otras mutaciones recesivas, provocan cambios en la regulación del crecimiento celular;
Mutaciones recesivas, debidas a la recombinación, volviéndose homocigóticas y por lo tanto manifestándose plenamente;
Ampliaciones que estimulan la proliferación de células tumorales.
La identificación de estas mutaciones durante el diagnóstico genético puede indicar un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas.
Enfermedades conocidas de naturaleza cromosómica.
El síndrome de Down es una de las enfermedades más conocidas que se produce por la presencia de anomalías en el material genético. Es causada por una trisomía en el cromosoma 21. Un rasgo característico de esta enfermedad es el retraso en el desarrollo. Los niños experimentan serios problemas durante la escolarización, a menudo necesitan un método alternativo de material didáctico. Al mismo tiempo, hay violaciones del desarrollo físico: una cara plana, ojos agrandados, clinodactilia y otros. Si esas personas hacen esfuerzos significativos, pueden socializar bastante bien, incluso hay un caso de una educación superior exitosa de un hombre con síndrome de Down. Los pacientes tienen un mayor riesgo de demencia. Esta y una serie de otras razones conducen a una corta esperanza de vida.
La trisomía también incluye el síndrome de Patau, solo que en este caso hay tres copias del cromosoma 13. La enfermedad se caracteriza por múltiples malformaciones, a menudo con polidactilia. En la mayoría de los casos, existe una violación de la actividad del sistema nervioso central o su subdesarrollo. A menudo (alrededor del 80 por ciento) los pacientes tienen malformaciones del corazón. Los trastornos graves conducen a una alta mortalidad: hasta el 95% de los niños con este diagnóstico mueren en el primer año de vida. La enfermedad no es susceptible de tratamiento o corrección, por regla general, solo es posible garantizar un control bastante constante de la condición de una persona.
Otra forma de trisomía con la que nacen los niños se refiere al cromosoma 18. La enfermedad en este caso se llama síndrome de Edwards y se caracteriza por múltiples trastornos. Los huesos están deformados y con frecuencia se observa una forma alterada del cráneo. El sistema cardiovascular suele estar con malformaciones, y también se notan problemas con el sistema respiratorio. Como resultado, alrededor del 60% de los niños no viven hasta los 3 meses, hasta el 95% de los niños con este diagnóstico mueren al año de edad.
La trisomía para otros cromosomas en los recién nacidos prácticamente no se encuentra, ya que casi siempre conduce a la interrupción prematura del embarazo. En algunos casos, nace un bebé muerto.
El síndrome de Shereshevsky-Turner se asocia con violaciones del número de cromosomas sexuales. Debido a violaciones en el proceso de divergencia de los cromosomas, el cromosoma X se pierde en el cuerpo femenino. Como resultado, el cuerpo no recibe la cantidad adecuada de hormonas, por lo que se altera su desarrollo. En primer lugar, esto se aplica a los órganos genitales, que se desarrollan solo parcialmente. Casi siempre para una mujer, esto significa la imposibilidad de tener hijos.
En los hombres, la polisomía en el cromosoma Y o X conduce al desarrollo del síndrome de Klinefelter. Esta enfermedad se caracteriza por una expresión débil de las características masculinas. A menudo acompañado de ginecomastia, es posible un retraso en el desarrollo. En la mayoría de los casos, se observan problemas tempranos de potencia e infertilidad. En este caso, como para el síndrome de Shereshevsky-Turner, la fecundación in vitro puede ser la salida.
Gracias a los métodos de diagnóstico prenatal, ha sido posible identificar estas y otras enfermedades en el feto durante el embarazo. Las parejas pueden decidir interrumpir su embarazo para intentar concebir otro hijo. Si deciden soportar y dar a luz a un bebé, entonces el conocimiento de las características de su material genético le permite prepararse de antemano para ciertos métodos de prevención o tratamiento.
El cariotipo es un conjunto sistematizado de cromosomas del núcleo celular con sus características cuantitativas y cualitativas.
Cariotipo femenino normal - 46,XX Cariotipo masculino normal - 46,XY
El estudio del cariotipo es un procedimiento diseñado para identificar desviaciones en la estructura de la estructura y número de cromosomas.
Indicaciones para el cariotipo:
- Múltiples malformaciones congénitas acompañadas de un fenotipo clínicamente anormal o dismorfismo
- Retraso mental o retraso en el desarrollo
- Violación de la diferenciación sexual o anomalías del desarrollo sexual.
- Amenorrea primaria o secundaria
- Anomalías en el espermograma: azoospermia u oligospermia grave
- Infertilidad de etiología desconocida
- aborto involuntario habitual
- Padres de un paciente con anomalías cromosómicas estructurales
- Renacimiento de niños con anomalías cromosómicas
Desafortunadamente, solo los reordenamientos estructurales importantes pueden determinarse mediante el estudio del cariotipo. En la mayoría de los casos, las anomalías en la estructura de los cromosomas son microdeleciones y microduplicaciones que son invisibles al microscopio. Sin embargo, tales cambios están bien identificados por métodos citogenéticos moleculares modernos: hibridación fluorescente (FISH) y análisis de micromatrices cromosómicas.
La abreviatura FISH significa hibridación in situ fluorescente - hibridación fluorescente en el lugar. Este es un método citogenético que se utiliza para identificar y determinar la posición de una secuencia de ADN específica en los cromosomas. Para esto, se utilizan sondas especiales: nucleósidos conectados a fluoróforos u otras etiquetas. La visualización de las sondas de ADN unidas se lleva a cabo utilizando un microscopio fluorescente.
El método FISH permite el estudio de pequeños reordenamientos cromosómicos que no se identifican en un estudio de cariotipo estándar. Sin embargo, tiene un gran inconveniente. Las sondas son específicas de una sola región del genoma y, como resultado, un estudio puede determinar la presencia o el número de copias de solo esta región (o varias cuando se usan sondas multicolores). Por lo tanto, la premisa clínica correcta es importante, y el análisis FISH solo puede confirmar o no confirmar el diagnóstico.
Una alternativa a este método es el análisis de micromatrices cromosómicas, que, con la misma precisión, sensibilidad y especificidad, determina la cantidad de material genético en cientos de miles (e incluso millones) de puntos del genoma, lo que permite diagnosticar casi todas las microdeleciones conocidas. y síndromes de microduplicación.
El análisis de micromatrices cromosómicas es un método citogenético molecular para detectar variaciones en el número de copias de ADN en comparación con una muestra de control. Al realizar este análisis, se examinan todas las partes clínicamente significativas del genoma, lo que permite excluir la patología cromosómica en el sujeto con la máxima precisión. Así, se pueden detectar deleciones patogénicas (desaparición de secciones de cromosomas), duplicaciones (aparición de copias adicionales de material genético), áreas con pérdida de heterocigosidad, que son importantes en enfermedades de impronta, matrimonios estrechamente relacionados, enfermedades autosómicas recesivas.
¿Cuándo es necesario el análisis de micromatrices cromosómicas?
- Como prueba de primera línea para el diagnóstico de pacientes con dismorfias, malformaciones congénitas, retraso mental/retraso en el desarrollo, anomalías congénitas múltiples, autismo, convulsiones o cualquier sospecha de desequilibrio genómico.
- Como sustituto del cariotipo, FISH e hibridación genómica comparativa si se sospecha síndrome de microdeleción/microduplicación.
- Como estudio para detectar aberraciones cromosómicas desequilibradas.
- Como estudio diagnóstico adicional para enfermedades monogénicas asociadas a la pérdida funcional de un alelo (insuficiencia haplón), especialmente si la mutación patogénica no puede ser detectada por secuenciación, y la deleción de todo el gen puede ser la causa.
- Determinar el origen del material genético en disomías uniparentales, duplicaciones, deleciones.
1 prueba - 400 síndromes (lista)
Introducción al análisis de micromatrices cromosómicas.
Información para médicos
Reglas para el muestreo de material para el análisis de micromatrices cromosómicas
Las enfermedades cromosómicas son un grupo de enfermedades hereditarias graves causadas por un cambio en el número de cromosomas en el cariotipo o cambios estructurales en los cromosomas individuales. Este grupo de enfermedades se caracteriza por múltiples malformaciones congénitas, retraso del crecimiento intrauterino y posnatal, retraso del desarrollo psicomotor, dismorfias craneofaciales, disfunción de los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico (Vorsanova S.G.
et al., 1999; Puzyrev V.P. et al., 1997).
La frecuencia de anomalías cromosómicas es de 5-7 por cada 1000 recién nacidos. En el grupo general de bebés prematuros, la patología cromosómica ronda el 3%. Además, entre los bebés prematuros con malformaciones congénitas, el nivel de anomalías cromosómicas alcanza el 18%, y en presencia de múltiples malformaciones congénitas, más del 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Los factores etiológicos de la patología cromosómica son todos los tipos de mutaciones cromosómicas (deleción, duplicación, inversión, translocación) y algunas mutaciones genómicas (aneuploidía, triploidía, tetraploidía).
Los factores que contribuyen a la aparición de anomalías cromosómicas incluyen radiación ionizante, exposición a ciertas sustancias químicas, infecciones graves e intoxicación. Uno de los factores externos es la edad de los padres: las madres y los padres mayores suelen dar a luz a niños con trastornos del cariotipo. La presencia equilibrada de anomalías cromosómicas juega un papel importante en la aparición de anomalías cromosómicas. Las formas completas de síndromes cromosómicos surgen como resultado del impacto de factores dañinos sobre las células germinales en la meiosis, mientras que con las formas de mosaico, ocurren eventos negativos durante la vida intrauterina del feto en mitosis (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Síndrome de Down: trisomía en el cromosoma 21 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). La frecuencia entre los recién nacidos es de 1:700-1:800. Las variantes citogenéticas del síndrome de Down están representadas por la grisomía completa simple 21 (94-95 %), la forma de translocación (4 %), las formas de mosaico (alrededor del 2 %). La proporción de niños y niñas entre los recién nacidos con síndrome de Down es de 1:1.
Los niños con síndrome de Down nacen a tiempo, pero con desnutrición prenatal moderada (8-10% por debajo del promedio). Los pacientes con síndrome de Down se caracterizan por braquicefalia, incisión mongoloide de los ojos, cara redonda y aplanada, occipucio plano, dorso de la nariz plano, epicanto, lengua grande, generalmente protuberante, aurículas deformadas, hipotonía muscular, clinodactilia V, braquimesofalangia V, grave hipoplasia de la falange media y del único pliegue de flexión en el dedo meñique, cambios en los dermatoglifos (pliegue de los 4 dedos), baja estatura. La patología ocular incluye manchas de Brushfield, las cataratas a menudo se encuentran en niños mayores. El síndrome de Down se caracteriza por malformaciones congénitas del corazón (40%) y del tracto gastrointestinal (15%). El tipo más común de cardiopatía congénita son los defectos septales, el más grave de los cuales es la comunicación auriculoventricular (alrededor del 36%). Las malformaciones congénitas del tracto digestivo están representadas por atresia y estenosis del duodeno. Los niños con síndrome de Down se caracterizan por un profundo retraso mental: el 90% de los niños tienen oligofrenia en la etapa de imbecilidad.
Las lesiones del sistema inmunológico están representadas por inmunodeficiencias secundarias causadas por daño a los enlaces celulares y humorales. Las leucemias son comunes en pacientes con el síndrome.
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio citogenético. El diagnóstico diferencial se realiza con otras anomalías cromosómicas, hipotiroidismo congénito.
El tratamiento es sintomático, corrección quirúrgica de las malformaciones congénitas.
Síndrome de Patau: trisomía del cromosoma 13 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). La frecuencia de este síndrome es de 1:5000 recién nacidos. Variantes citogenéticas: trisomía completa simple del cromosoma 13 y diversas formas de translocación. La proporción de sexos es cercana a 1:1.
Los niños con síndrome de Patau nacen con verdadera desnutrición prenatal (25-30% por debajo del promedio). El polihidramnios es una complicación común del embarazo (alrededor del 50%). El síndrome de Patau se caracteriza por múltiples BIIP del cráneo y la cara: labio leporino y paladar hendido (generalmente bilateral), circunferencia del cráneo reducida (rara vez se observa trigonocefalia), frente inclinada y baja, fisuras palpebrales estrechas, puente de la nariz hundido, base ancha de la nariz, conchas de orejas bajas y deformadas, defectos en el cuero cabelludo. Se observa la polidactilia y la posición flexora de las manos (los dedos índice y anular se acercan a la palma y están cubiertos total o parcialmente por los dedos índice y meñique).
Para los pacientes con síndrome de Patau, son características las siguientes malformaciones de los órganos internos: defectos en los tabiques del corazón, rotación intestinal incompleta, quistes renales y malformaciones de los órganos genitales. La mayoría de los niños con síndrome de Patau mueren en los primeros días o meses de vida (alrededor del 95 %, antes de 1 año).
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio citogenético. El diagnóstico diferencial se realiza con otras formas de anomalías cromosómicas, síndrome de Meckel, síndrome oro-facial-dedo tipo II, trigonocefalia de Opitz.
Síndrome de Edwards - trisomía 18 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). La frecuencia de este síndrome es de 1:5000-7000 recién nacidos. Las variantes citogenéticas se deben casi en su totalidad a la trisomía 18 completa simple y, con menos frecuencia, a las formas en mosaico de la enfermedad. La proporción de sexos es M:W = 1:3.
Los niños con síndrome de Edwards nacen con desnutrición prenatal severa (peso al nacer - 2200). El cráneo es de forma dolicocefálica, con microstomía, fisuras palpebrales estrechas y cortas, glabela protuberante, aurículas deformadas y bajas. La posición flexora de las manos es característica, sin embargo, a diferencia del síndrome de Patau, la aducción del segundo y tercer dedo es más pronunciada, los dedos están doblados solo en la primera articulación interfalángica.
El síndrome de Edwards se caracteriza por malformaciones del corazón y de los grandes vasos (alrededor del 90% de los casos). Predominan los defectos del tabique ventricular. La frecuencia de defectos valvulares es alta: en el 30% de los casos se presenta aplasia de una valva de la válvula semilunar de la aorta y/o de la arteria pulmonar. Estos defectos tienen valor diagnóstico, ya que son raros en otras enfermedades cromosómicas. Describir malformaciones del tracto gastrointestinal (alrededor del 50% de los casos), ojos, pulmones y sistema urinario. Los niños con síndrome de Edwards mueren a una edad temprana por complicaciones causadas por BIIP.
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio de cariotipo. El diagnóstico diferencial se realiza con los síndromes de Smith-Lemli-Opitz, cerebro-oculo-facioesquelético, asociación VATER.
Síndrome de Shereshevsky Turner (Bochkov N-P., 1997; Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991). La frecuencia del síndrome es de 1:2000-1:5000 recién nacidos. Las formas citogenéticas son diversas. En el 50-70% de los casos, se observa monosomía verdadera en todas las células (45, XO). Hay otras formas de anomalías cromosómicas: deleción del brazo corto o largo del cromosoma X, isocromosomas, cromosomas en anillo, diversas formas de mosaicismo (30-40%).
En recién nacidos y lactantes se presenta cuello corto con exceso de piel y pliegues pterigoideos, edema linfático de pies, piernas, manos y antebrazos, lo que es reflejo de anomalías en el desarrollo de varias partes del sistema linfático. En un tercio de los pacientes, el diagnóstico se realiza durante el período neonatal. En el futuro, las principales manifestaciones clínicas son talla baja, subdesarrollo de los caracteres sexuales secundarios, hipogonadismo e infertilidad. Se describen defectos cardíacos, defectos renales, tórax ancho, epicanto, micrognatia, paladar alto.
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio citogenético.
Tratamiento", corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas (CHD), corrección plástica del cuello, terapia de reemplazo hormonal.
Síndrome de Wolf-Hirschhorn: monosomía parcial del brazo corto del cromosoma 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frecuencia - 1:100.000 recién nacidos. El síndrome es causado por una deleción de un segmento del brazo corto del cuarto cromosoma. Las niñas predominan entre los niños con síndrome de Wolff-Hirschhorn.
Un pronunciado retraso en el desarrollo físico y psicomotor es uno de los principales signos clínicos del síndrome. En esta enfermedad, la desnutrición prenatal es más pronunciada que en otras enfermedades cromosómicas: el peso promedio al nacer de los niños nacidos a término es de 2000 g.Son características las siguientes dismorfias craneofaciales: microcefalia moderadamente pronunciada, nariz coracoide, hipertelorismo, epicanto, aurículas grandes y protuberantes , labio leporino y paladar hendido, anomalías de los globos oculares, incisión antimongoloide de los ojos, boca pequeña. También hay hipospadias, criptorquidia, fosa sacra, deformidad de los pies, síndrome convulsivo. Más del 50% de los niños tienen malformaciones congénitas del corazón, riñones, tracto gastrointestinal.
Síndrome de "llanto de gato": monosomía parcial del brazo corto del cromosoma 5, síndrome (5p) (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). La frecuencia de este síndrome es de 1:45.000 recién nacidos. En la mayoría de los casos, se detecta una deleción del brazo corto del quinto cromosoma, hay mosaicismo en la deleción, la formación de un cromosoma en anillo y translocaciones (alrededor del 15%). Las niñas con este síndrome son más comunes que los niños.
Los signos clínicos más característicos del síndrome 5p- son el llanto específico, que recuerda al maullido de un gato, y el subdesarrollo mental y físico. Se han descrito las siguientes anomalías craneofaciales: microcefalia, aurículas bajas, deformadas, rostro en forma de luna, hipertelorismo, epicanto, estrabismo, hipotensión muscular, diástasis de los músculos rectos abdominales. El "llanto de gato", por regla general, se debe a cambios en la laringe (estrechamiento, suavidad del cartílago, hinchazón y pliegue inusual de la mucosa, reducción de la epiglotis).
Las malformaciones congénitas de los órganos internos son raras. Hay malformaciones congénitas del corazón, sistema nervioso central, riñones, tracto gastrointestinal. La mayoría de los pacientes mueren en los primeros años de vida, alrededor del 10% alcanzan la edad de diez años.
Para confirmar el diagnóstico se realiza un estudio citogenético. El diagnóstico diferencial se realiza con otras anomalías cromosómicas.
síndromes microcitogenéticos. Este grupo de enfermedades incluye síndromes causados por divisiones menores o duplicaciones de secciones estrictamente definidas de cromosomas. Su verdadera naturaleza etiológica se estableció mediante métodos de citogenética molecular (Bochkov N.P., 1997).
Síndrome de Cornelia de Lange (Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.G1. et al., 1997). La frecuencia de este síndrome es de 1:12.000 recién nacidos. El síndrome es causado por una microduplicación del brazo largo del tercer cromosoma - dup (3) (q25-q29). Proporción sexual M:W = 1:1.
Como regla general, los niños se retrasan en el crecimiento y el desarrollo psicomotor. Este síndrome se caracteriza por las siguientes dismorfias craneofaciales: microcefalia, sinofrisismo, cejas delgadas, pestañas largas y recurvadas, nariz pequeña con fosas nasales hacia adelante, aurículas deformadas, filtro largo, labio superior delgado, paladar alto y paladar hendido. Los rasgos característicos son acromicria, oligodactilia, clinodactilia V, hipoplasia del radio. Se describen miopía, astigmatismo, atrofia del nervio óptico, estrabismo, dentición tardía, grandes espacios interdentales, hipertricosis, voz alta, hipertonicidad muscular. Este síndrome se caracteriza por las siguientes malformaciones congénitas: poliquistosis renal, hidronefrosis, estenosis pilórica, criptorquidia, hipospadias, malformaciones intestinales, cardiopatías congénitas.
Se han descrito dos variantes clínicas del síndrome. La variante clásica se acompaña de desnutrición prenatal severa, un retraso significativo en el desarrollo físico y mental y malformaciones graves. Benigno: las anomalías faciales y esqueléticas, un ligero retraso en el desarrollo psicomotor, las malformaciones congénitas, por regla general, no son características.
El diagnóstico se realiza clínicamente en función de las características fenotípicas. El diagnóstico diferencial se realiza con el síndrome de Coffin-Siris.
Síndrome de Lisencefalia (Síndrome de Miller-Dicker)
(Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.II. et al., 1997). El síndrome es causado por una microdeleción del brazo corto del cromosoma 17 - del (17) (p 13.3). Proporción sexual M:W = 1:1.
La enfermedad se caracteriza por un retraso pronunciado en el desarrollo psicomotor, síndrome convulsivo. Las dismorfias craneofaciales incluyen: microcefalia, frente alta, estrecha en las regiones temporales, occipucio protuberante, aurículas rotadas con un patrón alisado, hendidura ocular antimongoloide, hipertelorismo de los ojos, boca "carpia", micrognatia, hipertricosis de la cara. Caracterizado por polidactilia, campodactilia, pliegue palmar transverso, hipotensión muscular, dificultad para tragar, apnea, aumento de los reflejos tendinosos, rigidez de descerebración.
Se han descrito los siguientes VNR: BIIC, agenesia renal, atresia duodenal, criptorquidia. Los pacientes mueren en la primera infancia. En la autopsia se revela la ausencia de surcos y circunvoluciones en los hemisferios cerebrales.
El diagnóstico se basa en las características del fenotipo y cuadro clínico, así como en los datos de un estudio de genética molecular. El diagnóstico diferencial se realiza con patología cromosómica, síndrome de Zellweger.
Síndrome de Smith-Magenis (Smith A.C.M. et al., 2001). La frecuencia de este síndrome es de 1:25.000 recién nacidos. El síndrome es causado por una deleción intersticial del brazo corto del cromosoma 17 - del (17) (pi 1.2). En el 50% de los casos, se describe una disminución de la actividad motora del feto en el período prenatal. El peso y la altura de los niños al nacer son normales, en el futuro, los indicadores de crecimiento y peso van a la zaga de la norma de edad.
El síndrome de Smith-Magenis se caracteriza por un fenotipo específico, un retraso en el desarrollo mental y físico y características conductuales. Las dismorfias faciales incluyen: hipoplasia de la parte media de la cara, cara ancha y cuadrada, braquicefalia, frente protuberante, sinofriso, incisión mongoloide de los ojos, ojos hundidos, puente nasal ancho, nariz corta y respingona, micrognatia, nariz gruesa, labio superior levantado. Uno de los síntomas clínicos característicos es la hipotensión muscular, se observa hiporreflexia, mala succión, deglución, reflujo gastroesofágico. En la infancia, se producen trastornos del sueño (somnolencia, sueño frecuente, letargo).
El diagnóstico se basa en una combinación de características fenotípicas y conductuales, datos de un estudio de genética molecular. El diagnóstico diferencial se realiza con los síndromes de Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, síndrome velocardiofacial.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann (Kozlova S.I. et al., 1996). El síndrome pertenece al grupo de síndromes con desarrollo físico avanzado y está causado por la duplicación del brazo corto del cromosoma 11: dup(ll)(pl5).
Al nacer, por regla general, se observa macrosomía con un aumento de la masa muscular y la capa de grasa subcutánea (peso superior a 4 kg). En algunos casos, el avance del desarrollo físico se desarrolla postnatalmente. En el período neonatal, puede desarrollarse hipoglucemia. Los más comunes son macroglosia, onfalocele, a veces, divergencia de los músculos rectos del abdomen. Un signo característico del síndrome son los surcos verticales en los lóbulos de las orejas, con menos frecuencia, las impresiones redondeadas en la superficie posterior del rizo. Un signo típico es la visceromegalia: se describe agrandamiento del hígado, riñones, páncreas, corazón, útero, vejiga, timo. Caracterizado por microcefalia, hidrocefalia, protuberancia del occipucio, maloclusión, exoftalmos, hemiginetrofia, estados de inmunodeficiencia, es posible el retraso mental moderado. La edad ósea está por delante de la edad del pasaporte. Los tumores malignos se desarrollan en el 5% de los casos. Se revelan hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipocalcemia.
El diagnóstico se basa en la totalidad del cuadro clínico y los resultados de un estudio de genética molecular. El diagnóstico diferencial debe hacerse con hipotiroidismo congénito, onfalocele.
Las enfermedades cromosómicas son un gran grupo de enfermedades congénitas hereditarias. Ocupan uno de los lugares principales en la estructura de la patología hereditaria humana. Según estudios citogenéticos entre recién nacidos, la frecuencia de patología cromosómica es de 0,6-1,0%. La mayor frecuencia de patología cromosómica (hasta el 70%) se registró en el material de abortos espontáneos tempranos.
En consecuencia, la mayoría de las anomalías cromosómicas en humanos son incompatibles incluso con las primeras etapas de la embriogénesis. Dichos embriones son eliminados durante la implantación (7-14 días de desarrollo), lo que clínicamente se manifiesta como un retraso o pérdida del ciclo menstrual. Algunos embriones mueren poco después de la implantación (abortos espontáneos precoces). Relativamente pocas variantes de anomalías cromosómicas numéricas son compatibles con el desarrollo posnatal y conducen a enfermedades cromosómicas (Kuleshov N.P., 1979).
Las enfermedades cromosómicas aparecen como resultado del daño al genoma que ocurre durante la maduración de los gametos, durante la fertilización o en las primeras etapas de la escisión del cigoto. Todas las enfermedades cromosómicas se pueden dividir en tres grandes grupos: 1) asociadas con alteración de la ploidía; 2) causado por una violación del número de cromosomas; 3) asociado con cambios en la estructura de los cromosomas.
Las anomalías cromosómicas asociadas con trastornos de ploidía están representadas por triploidía y tetraploidía, que ocurren principalmente en el material de abortos espontáneos. Solo se han notificado casos aislados de nacimiento de niños triploides con malformaciones graves que son incompatibles con la actividad normal de la vida. La triploidía puede ocurrir tanto como resultado de digeny (fertilización de un óvulo diploide por un espermatozoide haploide) como debido a diandria (la versión inversa) y dispermia (fertilización de un óvulo haploide por dos espermatozoides).
Las enfermedades cromosómicas asociadas con una violación del número de cromosomas individuales en un conjunto están representadas por una monosomía completa (uno de los dos cromosomas homólogos en la norma) o una trisomía completa (tres homólogos). La monosomía completa en los nacidos vivos ocurre solo en el cromosoma X (síndrome de Shereshevsky-Turner), ya que la mayoría de las monosomías en los cromosomas restantes del conjunto (cromosoma Y y autosomas) mueren en etapas muy tempranas del desarrollo intrauterino y son bastante raras incluso en el material. de embriones y fetos abortados espontáneamente.
Sin embargo, cabe señalar que la monosomía X con una frecuencia bastante alta (alrededor del 20%) se detecta en abortos espontáneos, lo que indica su alta mortalidad prenatal, que supera el 99%. Se desconoce la causa de la muerte de embriones con monosomía X en un caso y del nacimiento vivo de niñas con síndrome de Shereshevsky-Turner en otro. Hay una serie de hipótesis que explican este hecho, una de las cuales vincula el aumento de la muerte de embriones monosomales X con una mayor probabilidad de manifestación de genes letales recesivos en un solo cromosoma X.
Las trisomías completas en los nacidos vivos ocurren en los cromosomas X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 y 22. La frecuencia más alta de trastornos cromosómicos: hasta el 70% se observa en abortos tempranos. Las trisomías en los cromosomas 1, 5, 6, 11 y 19 son raras incluso en material abortivo, lo que indica la gran importancia morfogenética de estos cromosomas. Más a menudo, se producen monosomías y trisomías completas en varios cromosomas de un conjunto. en estado de mosaico tanto en abortos espontáneos como en niños con CMHD (múltiples malformaciones congénitas).
Las enfermedades cromosómicas asociadas con una violación de la estructura de los cromosomas representan un gran grupo de síndromes de mono o trisomía parcial. Por regla general, surgen como resultado de reordenamientos estructurales de los cromosomas presentes en las células germinales de los padres que, debido a la interrupción de los procesos de recombinación en la meiosis, conducen a la pérdida o exceso de fragmentos cromosómicos involucrados en el reordenamiento. Las monosomías o trisomías parciales se conocen para casi todos los cromosomas, pero solo unos pocos forman síndromes clínicos claramente diagnosticados.
Las manifestaciones fenotípicas de estos síndromes son más polimórficas que las de los síndromes completos de monosomía y trisomía. Esto se debe en parte a que el tamaño de los fragmentos cromosómicos y, en consecuencia, su composición génica, puede variar en cada caso individual, así como a que ante la presencia de una translocación cromosómica en uno de los progenitores, trisomía parcial en un cromosoma en un niño puede combinarse con monosomía parcial en el otro.
Características clínicas y citogenéticas de los síndromes asociados a anomalías cromosómicas numéricas.
1. Síndrome de Patau (trisomía en el cromosoma 13). Descrito por primera vez en 1960. Las variantes citogenéticas pueden ser diferentes: trisomía 13 completa (no disyunción de los cromosomas durante la meiosis, en el 80% de los casos en la madre), variante de translocación (translocaciones de Robertson D / 13 y G / 13), formas de mosaico, cromosoma 13 en anillo adicional, isocromosomas.
Los pacientes tienen anomalías graves de la estructura: división del paladar blando y duro, labios hendidos, subdesarrollo o ausencia de ojos, orejas de implantación baja malformadas, huesos deformados de las manos y los pies, numerosos trastornos de los órganos internos, por ejemplo, congénitos defectos cardíacos (defectos de tabiques y grandes vasos) ). Profundo idiota. La esperanza de vida de los niños es inferior a un año, más a menudo de 2 a 3 meses. La frecuencia de población es de 1 en 7800.
2. Síndrome de Edwards (trisomía en el cromosoma 18). Descrito en 1960. Citogenéticamente, en la mayoría de los casos está representado por una trisomía 18 completa (mutación gamética de uno de los padres, más a menudo del lado materno). Además, también se encuentran formas de mosaico y muy raramente se observan translocaciones. El segmento crítico responsable de la formación de las principales características del síndrome es el segmento 18q11. No se encontraron diferencias clínicas entre las formas citogenéticas. Los pacientes tienen una frente estrecha y una nuca ancha y sobresaliente, orejas muy bajas y deformadas, subdesarrollo de la mandíbula inferior, dedos anchos y cortos. De
Las malformaciones internas deben tener en cuenta las malformaciones combinadas del sistema cardiovascular, la rotación intestinal incompleta, las malformaciones de los riñones, etc. Los niños con síndrome de Edwards tienen bajo peso al nacer. Hay un retraso en el desarrollo psicomotor, idiotez e imbecilidad. Esperanza de vida hasta un año - 2-3 meses. La frecuencia de población es de 1 en 6500.
Síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21). Descrita por primera vez en 1866 por el médico inglés Down. La frecuencia poblacional es de 1 caso por cada 600-700 recién nacidos. La frecuencia de nacimiento de niños con este síndrome depende de la edad de la madre y aumenta considerablemente después de los 35 años. Las variantes citogenéticas son muy diversas, pero sobre la Fig. 15. S. Downa (6) arriba (8) abajo
El 95% de los casos están representados por una trisomía simple del cromosoma 21, como resultado de la no disyunción de los cromosomas en la meiosis de los progenitores. La presencia de marcadores genéticos moleculares polimórficos permite determinar el progenitor específico y la etapa de la meiosis en la que se produjo la no disyunción. A pesar del estudio intensivo del síndrome, las causas de la no disyunción de los cromosomas aún no están claras. Los factores etiológicamente importantes son la sobremaduración intra y extrafolicular del óvulo, una disminución en el número o ausencia de quiasmas en la primera división de la meiosis. Se observaron formas en mosaico del síndrome (2%), variantes de translocación robertsoniana (4%). Alrededor del 50% de las formas de translocación se heredan de los padres y el 50% son mutaciones. de novo El segmento crítico responsable de la formación de las principales características del síndrome es la región 21q22.
Los pacientes tienen extremidades acortadas, un cráneo pequeño, un puente nasal plano y ancho, fisuras palpebrales estrechas con una incisión oblicua, un pliegue sobresaliente del párpado superior: epicanto, exceso de piel en el cuello, extremidades cortas, un pliegue palmar transversal de cuatro dedos. (surco de mono). De los defectos de los órganos internos, a menudo se observan malformaciones congénitas del corazón y el tracto gastrointestinal, que determinan la esperanza de vida de los pacientes. Caracterizado por retraso mental de gravedad moderada. Los niños con síndrome de Down suelen ser cariñosos y afectuosos, obedientes y atentos. Su viabilidad se reduce.
Características clínicas y citogenéticas de los síndromes asociados a anomalías de los cromosomas sexuales.
1. Síndrome de Shereshevsky-Turner (monosomía del cromosoma X). Esta es la única forma de monosomía en humanos que puede ser
encontrado en nacidos vivos. Además de la monosomía simple en el cromosoma X, que es del 50%, existen formas de mosaico, deleciones del brazo largo y corto del cromosoma X, cromosomas iso-X y también cromosomas X en anillo. Es interesante notar que el mosaicismo 45,X/46,XY representa el 2-5% de todos los pacientes con este síndrome y se caracteriza por una amplia gama de características: desde el típico síndrome de Shereshevsky-Turner hasta un fenotipo masculino normal.
La frecuencia poblacional es de 1 en 3000 recién nacidos. Los pacientes tienen baja estatura, tórax en forma de barril, hombros anchos, pelvis estrecha, miembros inferiores acortados. Un rasgo muy característico es un cuello corto con pliegues de piel que se extienden desde la parte posterior de la cabeza (el cuello de la esfinge). Tienen bajo crecimiento de vello en la parte posterior de la cabeza, hiperpigmentación de la piel, disminución de la visión y la audición. Las esquinas internas de los ojos son más altas que las externas. Las malformaciones congénitas del corazón y los riñones son comunes. Los pacientes tienen subdesarrollo de los ovarios. Estéril. El desarrollo intelectual está dentro del rango normal. Hay algo de infantilismo de las emociones, inestabilidad del estado de ánimo. Los pacientes son bastante viables.
2. Síndrome de polisomía X ( trisomía X). Las formas 47,ХХХ, 48,ХХХХ y 49,ХХХХХ se revelan citogenéticamente. Con un aumento en el número de cromosomas X, aumenta el grado de desviación de la norma. En mujeres con tetra y pentasomía X, se describen desviaciones en el desarrollo mental, anomalías del esqueleto y los órganos genitales. Las mujeres con un cariotipo 47,XXX en forma completa o en mosaico generalmente tienen un desarrollo físico y mental normal y una inteligencia - dentro del límite inferior de la normalidad. Estas mujeres tienen una serie de desviaciones no agudas en el desarrollo físico, disfunción ovárica, menopausia prematura, pero pueden tener descendencia. La frecuencia poblacional es de 1 por cada 1000 niñas recién nacidas.
3. Síndrome de Klinefelter. Descrito en 1942. La frecuencia poblacional es de 1 por 1000 niños. Las variantes citogenéticas del síndrome pueden ser diferentes: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Se observan tanto las formas completas como las de mosaico. Pacientes de gran estatura con extremidades desproporcionadamente largas. En la infancia, se distinguen por un físico frágil y, después de 40 años, son obesos. Desarrollan un tipo de cuerpo asténico o eunucoide: hombros estrechos, pelvis ancha, depósito de grasa femenino, poco desarrollado
musculatura, vello facial escaso. Los pacientes tienen subdesarrollo de los testículos, falta de espermatogénesis, disminución del deseo sexual, impotencia e infertilidad. Generalmente se desarrolla retraso mental. CI por debajo de 80.
4. Síndrome de polisemia del cromosoma Y (doble U o "cromosoma Y extra"). La frecuencia poblacional es de 1 por 1000 niños. Formas completas y en mosaico marcadas citogenéticamente. La mayoría de los individuos en desarrollo físico y mental no difieren de los sanos. Las gónadas se desarrollan normalmente, el crecimiento suele ser alto, hay algunas anomalías de los dientes y del sistema esquelético. Se observan rasgos psicopáticos: inestabilidad de las emociones, comportamiento antisocial, tendencia a la agresión, homosexualidad. Los pacientes no muestran un retraso mental significativo y, en general, algunos pacientes tienen una inteligencia normal. Pueden tener descendencia normal en el 50% de los casos.
Características clínicas y genéticas de los síndromes asociados a reordenamientos estructurales de los cromosomas.
Síndrome de "llanto de gato" (monosomía 5p). Descrito en 1963. La frecuencia poblacional es de 1 en 50 000. Las variantes citogenéticas varían desde la deleción parcial hasta la completa del brazo corto del cromosoma 5. El segmento 5p15 es de gran importancia para el desarrollo de las principales características del síndrome. Además de una deleción simple, se observaron cromosomas circulares 5, formas de mosaico, así como translocaciones entre el brazo corto del cromosoma 5 (con la pérdida de un segmento crítico) y otro autosoma.
Los signos diagnósticos de la enfermedad son: microcefalia, un llanto o llanto inusual, que recuerda al maullido de un gato (especialmente en las primeras semanas después del nacimiento); incisión anti-mongoloide de los ojos, estrabismo, cara en forma de luna, puente de la nariz ancho. Las aurículas están de implantación baja y deformadas. Hay un pliegue palmar transversal, anomalías en la estructura de las manos y los dedos. Retraso mental en la etapa de imbécil. Cabe señalar que signos como la cara en forma de luna y el llanto de un gato se suavizan con la edad, y la microcefalia y el estrabismo se manifiestan con mayor claridad. La esperanza de vida depende de la gravedad de las malformaciones congénitas de los órganos internos. La mayoría de los pacientes mueren en los primeros años de vida.
Características clínicas y citogenéticas de los síndromes y neoplasias malignas asociadas a anomalías microestructurales de los cromosomas.
Recientemente, los estudios clínicos y citogenéticos comenzaron a basarse en métodos de análisis cromosómico de alta resolución, lo que permitió confirmar la suposición de la existencia de mutaciones microcromosómicas, cuya detección está al borde de las capacidades de un microscopio óptico.
Usando métodos citogenéticos estándar, es posible lograr una resolución visual de cromosomas con no más de 400 segmentos, y usando los métodos de análisis de prometafase propuestos por Younis en 1976, es posible obtener cromosomas con hasta 550-850 segmentos. Los trastornos menores en la estructura de los cromosomas se pueden detectar usando estos métodos de análisis cromosómico no solo entre pacientes con CMHD, sino también en algunos síndromes mendelianos desconocidos, varios tumores malignos. La mayoría de los síndromes asociados con microanomalías cromosómicas son raros: 1 caso por cada 50 000-100 000 recién nacidos.
Retinoblastoma. Los pacientes con retinoblastoma, un tumor maligno de la retina, representan del 0,6 al 0,8% de todos los pacientes con cáncer. Este es el primer tumor en el que se ha establecido un vínculo con una patología cromosómica. Citogenéticamente, esta enfermedad revela una microdeleción del cromosoma 13, segmento 13q14. Además de las microdeleciones, existen formas de mosaico y variantes de translocación. Se han descrito varios casos de translocación de un segmento del cromosoma 13 al cromosoma X.
No hubo correlación entre el tamaño del fragmento eliminado y las manifestaciones fenotípicas. La enfermedad generalmente comienza a la edad de aproximadamente 1,5 años y los primeros signos son el brillo de las pupilas, una reacción lenta de la pupila a la luz y luego una disminución de la visión hasta la ceguera. Las complicaciones del retinoblastoma son desprendimiento de retina, glaucoma secundario. En 1986, se descubrió un gen supresor de tumores en el segmento crítico 13ql4 carrera impulsada, que fue el primer antioncogén descubierto en humanos.
Enfermedades monogénicas que se manifiestan por inestabilidad cromosómica.
Hasta la fecha, se han establecido nuevos tipos de variabilidad del genoma que difieren en frecuencia y mecanismos del proceso de mutación habitual. Una de las manifestaciones de la inestabilidad del genoma a nivel celular es la inestabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica se evalúa por un aumento en la frecuencia espontánea y/o inducida de aberraciones cromosómicas e intercambios de cromátidas hermanas (SChO). Por primera vez, en 1964 se demostró una mayor frecuencia de aberraciones cromosómicas espontáneas en pacientes con anemia de Fanconi, y se encontró una mayor frecuencia de CHO en el síndrome de Bloom. En 1.968, se descubrió que la xeroderma pigmentosa, la fotodermatosis, en la que aumenta la frecuencia de las aberraciones cromosómicas inducidas por la radiación UV, está asociada con una violación de la capacidad de las células para reparar (reparar) su ADN del daño causado por la radiación UV.
En la actualidad, se conocen alrededor de una docena y media de signos patológicos monogénicos asociados con una mayor fragilidad de los cromosomas. En estas enfermedades, no hay sitios específicos de daño cromosómico, pero aumenta la frecuencia general de aberraciones cromosómicas. El mecanismo molecular de este fenómeno se asocia con mayor frecuencia con defectos en genes individuales que codifican enzimas de reparación del ADN. Por lo tanto, la mayoría de las enfermedades acompañadas de inestabilidad cromosómica también se denominan enfermedades de reparación del ADN. A pesar de que estas enfermedades difieren en sus manifestaciones clínicas, todas ellas se caracterizan por una mayor tendencia a las neoplasias malignas, signos de envejecimiento prematuro, trastornos neurológicos, estados de inmunodeficiencia, malformaciones congénitas, manifestaciones cutáneas y, a menudo, se observa retraso mental.
Además de las mutaciones en los genes de reparación del ADN, las enfermedades con inestabilidad cromosómica pueden deberse a defectos en otros genes que aseguran la estabilidad del genoma. Recientemente, se han ido acumulando cada vez más datos de que, además de enfermedades que se manifiestan por inestabilidad de la estructura cromosómica, también existen defectos monogénicos que conducen a enfermedades con inestabilidad en el número de cromosomas. Las condiciones patológicas raras se pueden distinguir como un grupo independiente de enfermedades monogénicas, lo que indica una naturaleza no aleatoria determinada hereditariamente de no disyunción de los cromosomas en las células somáticas durante la embriogénesis.
El examen citogenético de estos pacientes en una pequeña parte de las células (generalmente 5-20%) revela mosaicismo somático en varios cromosomas del conjunto a la vez, o una pareja casada puede tener varios hermanos con mosaicismo cromosómico. Se supone que tales pacientes son "mutantes mitóticos" de genes recesivos que controlan etapas individuales del paso de la mitosis. No hay duda de que la mayoría de estas mutaciones son letales, y los individuos que sobreviven tienen formas relativamente leves de patología de la división celular. A pesar de que las enfermedades anteriores son causadas por defectos en genes individuales, la realización de un estudio citogenético en pacientes con sospecha de esta patología ayudará al médico en el diagnóstico diferencial de estas condiciones.
Enfermedades con inestabilidad de la estructura de los cromosomas:
Síndrome de Bloom. Descrito en 1954. Las principales características diagnósticas son: bajo peso al nacer, retraso en el crecimiento, cara estrecha con eritema en mariposa, nariz masiva, estados de inmunodeficiencia, susceptibilidad a neoplasias malignas. El retraso mental se nota no en todos los casos. Se caracteriza citogenéticamente por un aumento en el número de intercambios de cromátidas hermanas (SChO) por célula hasta 120-150, aunque normalmente su número no supera los 6-8 intercambios por 1 célula. Además, se detectan con alta frecuencia roturas de cromátidas, así como dicéntricos, anillos y fragmentos cromosómicos. Los pacientes tienen mutaciones en el gen de la ADN ligasa 1 ubicado en el cromosoma 19 - 19q13.3, pero el gen del síndrome de Bloom está mapeado en el segmento 15q26.1.
Anemia Fanconi . Una enfermedad con un modo de herencia autosómico recesivo. Descrito en 1927. Las principales características de diagnóstico: hipoplasia del radio y el pulgar, retraso en el crecimiento y desarrollo, hiperpigmentación de la piel en las áreas inguinal y axilar. Además, se observa hipoplasia de la médula ósea, tendencia a la leucemia e hipoplasia de los órganos genitales externos. Se caracteriza citogenéticamente por múltiples aberraciones cromosómicas: roturas de cromosomas e intercambios de cromátidas. Esta es una enfermedad genéticamente heterogénea, es decir. un fenotipo clínicamente similar se debe a mutaciones en diferentes genes. Hay al menos 7 formas de esta enfermedad: A - el gen se localiza en el segmento 16q24.3; B - se desconoce la localización del gen; C - 9q22.3; D - Зр25.3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. La forma más común es A: alrededor del 60% de los pacientes.
síndrome de Werner (síndrome de envejecimiento prematuro). Una enfermedad con un modo de herencia autosómico recesivo. Descrito en 1904. Las principales características diagnósticas son: encanecimiento prematuro y calvicie, atrofia del tejido adiposo subcutáneo y tejido muscular, cataratas, aterosclerosis temprana, patología endocrina (diabetes mellitus). Son característicos la esterilidad, la voz alta, la tendencia a los neoplasmas malignos. Los pacientes mueren a la edad de 30-40 años. Caracterizados citogenéticamente por clones celulares con diferentes translocaciones cromosómicas (mosaicismo para diferentes translocaciones). El gen de la enfermedad se encuentra en el segmento 8p11-p12.
Síndrome X frágil.
Como regla general, las roturas cromosómicas o las brechas de cromátidas que ocurren con mayor frecuencia en ciertos segmentos cromosómicos específicos (los llamados sitios frágiles o sitios frágiles de los cromosomas) no están asociados con ninguna enfermedad. Sin embargo, hay una excepción a esta regla. En 1969, en pacientes con un síndrome acompañado de retraso mental, se encontró la presencia de un marcador citogenético específico - en la parte distal del brazo largo del cromosoma X en el segmento Xq27.3, se registra un gap o gap de cromátidas en celdas individuales.
Más tarde se demostró que la primera descripción clínica de una familia con un síndrome en el que el retraso mental es el signo clínico principal fue descrita ya en 1943 por los médicos ingleses P. Martin e Y. Bell. El síndrome de Martin-Bell o síndrome X frágil se caracteriza por un cromosoma X frágil (frágil) en el segmento Xq27.3, que se detecta en condiciones especiales de cultivo celular en un medio deficiente en ácido fólico.
El sitio frágil en este síndrome se denominó FRAXA. Los principales signos diagnósticos de la enfermedad son: retraso mental, rostro ancho con rasgos de acromegalia, orejas grandes y protuberantes, autismo, hipermovilidad, falta de concentración, defectos del habla, más pronunciados en los niños. También hay anomalías del tejido conjuntivo con hiperextensibilidad articular y defecto de la válvula mitral. Solo el 60% de los hombres con un cromosoma X frágil tienen una gama relativamente completa de signos clínicos, el 10% de los pacientes no tienen anomalías faciales, el 10% solo tienen retraso mental sin otros signos.
El síndrome de X frágil es interesante por su herencia inusual y su alta frecuencia poblacional (1 en 1500-3000). Una herencia inusual es que solo el 80% de los varones portadores del gen mutante presentan signos de la enfermedad, mientras que el 20% restante son tanto clínica como citogenéticamente normales, aunque tras pasar la mutación a sus hijas pueden haber afectado a los nietos. Estos hombres se llaman transmisores, es decir, transmisores de un gen mutante no expresado que se expresa en generaciones posteriores.
Además, hay dos tipos de mujeres: portadoras heterocigóticas del gen mutante:
a) hijas de transmisores masculinos que no presenten síntomas de la enfermedad, en quienes no se detecte el frágil cromosoma X;
b) nietas de machos normales transmisores y hermanas de machos afectados, que presentan clínica de la enfermedad en el 35% de los casos.
Así, una mutación genética en el síndrome de Martin-Bell existe en dos formas que difieren en su penetrancia: la primera forma es una premutación fenotípicamente no manifestada que se convierte en una mutación completa (segunda forma) al pasar por la meiosis femenina. Se encontró una clara dependencia del desarrollo del retraso mental de la posición del individuo en el pedigrí. Al mismo tiempo, el fenómeno de la anticipación está bien rastreado, una manifestación más grave de la enfermedad en las generaciones posteriores.
El mecanismo molecular de la mutación quedó claro en 1991, cuando se caracterizó el gen responsable del desarrollo de esta enfermedad. El gen se denominó FMR1 (inglés - Fragile site Mental Retardation 1 - una región frágil del cromosoma asociada con el desarrollo del retraso mental tipo 1). Se encontró que la base de las manifestaciones clínicas y la inestabilidad citogenética en el locus Xq27.3 es un aumento múltiple en el primer exón del gen FMR-1 de la repetición simple del trinucleótido CGG.
En las personas normales, el número de estas repeticiones en el cromosoma X oscila entre 5 y 52, mientras que en las personas enfermas su número es de 200 o más. Tal fenómeno de un cambio brusco y espasmódico en el número de repeticiones CGG en pacientes se denominó expansión del número de repeticiones de trinucleótidos: se demostró que la expansión de las repeticiones CGG depende significativamente del sexo de la descendencia, aumenta notablemente cuando la mutación se transmite de madre a hijo. Es importante señalar que la expansión de las repeticiones de nucleótidos es un evento poscigótico y ocurre en etapas muy tempranas de la embriogénesis.
