5 kyselina aminosalicylová. Lekárska referenčná kniha geotar. Charakteristika látky Kyselina aminosalicylová

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Kyselina aminosalicylová

Nozologická klasifikácia (ICD-10)

CAS kód

Charakteristika látky Kyselina aminosalicylová

Biely alebo biely s mierne žltkastým alebo mierne ružovkastým odtieňom, jemný kryštalický prášok, mierne rozpustný vo vode, rýchlo zničený pri zahrievaní, ako aj pri vystavení slnečnému žiareniu. Sodná soľ je ľahko rozpustná vo vode, ťažko v alkohole, relatívne stabilná pri teplote miestnosti.

Farmakológia

Súťaží s PABA o aktívne centrum enzýmu, ktorý premieňa PABA na kyselinu dihydrolistovú a inhibuje syntézu kyseliny listovej v mikrobiálnej bunke. Z hľadiska tuberkulostatickej aktivity je horší ako izoniazid a streptomycín. Účinné proti aktívnemu množeniu Mycobacterium tuberculosis(IPC in vitro 1-5 ug/ml). Prakticky neovplyvňuje mykobaktérie v pokojovom štádiu a lokalizované intracelulárne. Neovplyvňuje iné mykobaktérie. Primárna rezistencia je zriedkavá, sekundárna sa vyvíja pomaly. Používa sa len v kombinácii s inými liekmi proti tuberkulóze, čím sa spomaľuje vznik rezistencie na ne. Inhibuje vznik rezistencie na izoniazid a streptomycín. Vo vysokých dávkach pôsobí antityroidne. Pri dlhodobom používaní sa môže pozorovať struma. Môže prispieť k rozvoju anémie narušením vstrebávania vitamínu B 12.

Rýchlo a dobre sa vstrebáva z tráviaceho traktu, pôsobí dráždivo na sliznicu tráviaceho traktu. C max po podaní v dávke 4 g je 75 mcg / ml, s / v úvode - vyššie. Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka (15 %). Ľahko sa distribuuje do tkanív a telesných tekutín, obličiek, pľúc, pečene. Vysoké koncentrácie dosahuje v pleurálnom výpotku a kazeóznom tkanive, v mozgovomiechovom moku sa stanovuje v nízkych koncentráciách. Metabolizuje sa v pečeni (viac ako 50 % acetylovaných na neaktívne metabolity) a čiastočne v žalúdku. T 1/2 pri normálnej funkcii obličiek je 30-60 minút, pri poruche - do 23 hodín.Vylučuje sa glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou, pričom veľmi vysoké koncentrácie dosahuje v moči (alkalizácia je nevyhnutná na prevenciu kryštalúrie). 85% dávky sa vylúči v priebehu 7-10 hodín, 14-33% - nezmenené, 50% - vo forme metabolitov.

Aplikácia látky kyselina aminosalicylová

Liekovo rezistentná tuberkulóza (rôzne formy a lokalizácia) v kombinácii s inými rezervnými antituberkulotikami.

Kontraindikácie

Precitlivenosť, vr. iné salicyláty, závažné ochorenia obličiek a pečene (zlyhanie obličiek a/alebo pečene, nefritída netuberkulóznej etiológie, hepatitída, cirhóza pečene), amyloidóza, peptický vred žalúdka a dvanástnika, enterokolitída (exacerbácia), myxedém (nekompenzovaný), dekompenzované srdcové zlyhanie (vrátane na pozadí srdcových ochorení), epilepsia.

V / v úvode (voliteľné): tromboflebitída, poruchy krvácania, ťažká ateroskleróza.

Obmedzenia aplikácie

Stredne závažná patológia gastrointestinálneho traktu, nedostatok glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Nesmie sa používať počas tehotenstva a dojčenia (adekvátne a dobre kontrolované štúdie u ľudí sa neuskutočnili). V jednej štúdii deti, ktorých matky užívali aminosalicyláty počas tehotenstva súčasne s inými liekmi proti tuberkulóze, zaznamenali zvýšenie frekvencie malformácií uší a končatín, výskyt hypospádií. V iných štúdiách sa však teratogénny účinok aminosalicylátov nezistil.

Preniká do materského mlieka, komplikácie u ľudí nie sú registrované.

Vedľajšie účinky látky kyselina aminosalicylová

Zo strany kardiovaskulárneho systému a krvi (hematopoéza, hemostáza): porušenie syntézy protrombínu, granulocytopénia alebo agranulocytóza, hemolytická anémia (s nedostatkom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy); zriedkavo - trombocytopénia, leukopénia (až do agranulocytózy), liekmi vyvolaná hepatitída, megaloblastická anémia s nedostatkom B 12.

Z tráviaceho traktu: anorexia, nauzea, vracanie, plynatosť, hnačka alebo zápcha, žalúdočný vred, žalúdočné krvácanie, bolesť brucha, zvýšené pečeňové transaminázy, hyperbilirubinémia, hepatomegália, hepatitída.

Z genitourinárneho systému: kryštalúria, proteinúria, hematúria.

Alergické reakcie: urtikária, purpura, enantém, drogová horúčka, astmatické javy, bronchospazmus, artralgia, eozinofília.

Ostatné: struma s hypotyreózou alebo bez nej, myxedém (pri dlhodobom užívaní vysokých dávok), syndróm podobný mononukleóze (horúčka, bolesť hlavy, kožná vyrážka, bolesť hrdla), diabetes mellitus, hypokaliémia, metabolická acidóza; s / v úvode - pocit tepla, slabosti, toxicko-alergických reakcií až po rozvoj šoku.

Interakcia

Porušuje absorpciu rifampicínu, erytromycínu, linkomycínu a vitamínu B 12 (riziko anémie). Súčasné podávanie s aminobenzoátmi zabraňuje bakteriostatickému účinku (kompetícia podľa mechanizmu účinku). Môže oslabiť antibakteriálne účinky aminoglykozidov. V kombinácii s kapreomycínom je možné zvýšiť poruchy elektrolytov, znížiť koncentráciu draslíka a pH. Zvyšuje koncentráciu izoniazidu v krvi, čím znižuje jeho acetyláciu. Zvyšuje účinok derivátov kumarínu a indandiónu znížením syntézy faktorov zrážania krvi v pečeni (je potrebná úprava dávky antikoagulancií). Nepoužívať s pyrazínamidom a chloridom amónnym. Probenecid a sulfinpyrazón znižujú tubulárnu sekréciu, zvyšujú koncentráciu kyseliny aminosalicylovej v krvi a riziko toxických účinkov. Riziko vzniku hypotyreózy sa zvyšuje, ak sa užíva súbežne s etionamidom a protionamidom.

Bezpečnostné opatrenia týkajúce sa látky Kyselina aminosalicylová

Možná krížová citlivosť na zlúčeniny obsahujúce para-aminofenylovú skupinu (niektoré sulfónamidy a farbivá). Pacientom, ktorým kyselina acetylsalicylová vo forme neobalených tabliet spôsobuje gastrointestinálne poruchy, sa má liek podávať vo forme granúl, poťahovaných tabliet alebo enterosolventných tabliet; možné dočasné zníženie dávky alebo dočasné vysadenie kyseliny aminosalicylovej s postupným zvyšovaním dávky na terapeutickú. Počas liečby sa odporúča pravidelne sledovať aktivitu pečeňových enzýmov, rozbor moču a krvi. S rozvojom hematúrie a proteinúrie je potrebné dočasné vysadenie lieku. Pri použití u pacientov s cukrovkou je potrebné mať na pamäti, že granule obsahujú 1 diel kyseliny aminosalicylovej a 2 diely cukru (1 čajová lyžička obsahuje 6 g granúl, čo zodpovedá 2 g kyseliny aminosalicylovej a 4 g cukru) . Neužívajte kyselinu aminosalicylovú do 6 hodín pred a po užití rifampicínu.

špeciálne pokyny

Roztok, ktorý stratil priehľadnosť alebo zmenil farbu, je nevhodný na použitie. Môže spôsobiť falošne pozitívny výsledok v štúdii glukozúrie, interferovať so stanovením urobilinogénu v moči (interakcia s Ehrlichovým činidlom).

Interakcie s inými účinnými látkami

Obchodné názvy

Tieto lieky zahŕňajú sulfasalazín, salazopyridazín, ako aj 5-ASA vo forme salofalku, mesalazínu, mesakolu atď.

Mechanizmus účinku týchto činidiel je podrobne opísaný v kap. "Liečba nešpecifickej ulceróznej kolitídy". Najdôležitejším aspektom je inhibícia lipoxygenázovej dráhy premeny kyseliny arachidónovej, ktorej metabolické produkty slúžia ako mediátory zápalového procesu v čreve, ako aj imunomodulačný účinok (tieto účinky sú spôsobené 5-ASA) .

Liečba sulfasalazín A. R. Zlatkina (1994) odporúča začať s dávkou 0,5 g 4-krát denne, po 2-3 dňoch dávku zvýšiť 2-krát a po týždni zvýšiť na 2 g 4-krát denne, v závažných prípadoch - do 2 g 5-krát denne počas 2-3 týždňov. Denná dávka sulfasalazínu môže byť v niektorých prípadoch 4-6 g Dĺžka liečby sulfasalazínom nie je prísne regulovaná, je určená dynamikou ochorenia a môže byť od 3-4 týždňov až po 3-4 mesiace a viac. .

V literatúre sú údaje o liečbe liekmi obsahujúcimi 5-ASA počas jedného roka alebo aj dlhšie (Fiasse R., 1980). Účinnosť liečby sulfasalazínom v terminálnom lepidle je nižšia ako pri Crohnovej chorobe hrubého čreva. Je to spôsobené tým, že k štiepeniu sulfasalazínu na 5-ASA a sulfapyridín dochádza pod vplyvom mikroflóry hrubého čreva.

Droga salazopyridazín aplikujte 2 g denne počas 4 týždňov a ďalšie 3-4 týždne - 1,5 g denne.

Kyselina 5-aminosalicylová(salofalk, mesalazín) sa predpisuje 3 g denne. Účinnosť lieku je vyššia a znášanlivosť je lepšia ako sulfasalazín a salazopyrndazín.

Nežiaduce účinky liekov s obsahom 5-ASA sa prejavujú dyspeptickými poruchami, kožnými vyrážkami, leukopéniou, agranulocytózou (sulfasalazín, salazopyridazín), preto je potrebné kontrolovať krvný test raz za 10 dní.

Farmakoterapia

Miesto a účel použitia aminosalicylátov pri ulceróznej kolitíde

Zhrnutie

Zvažujú sa rôzne aspekty použitia prípravkov kyseliny 5-aminosalicylovej (5-ASA) pri ulceróznej kolitíde. Podrobne sú analyzované mechanizmy účinku tejto skupiny a ich aplikačné body v zápalovej kaskáde pri tomto ochorení. Uvádza sa všeobecná charakteristika rôznych prípravkov 5-ASA, vlastnosti ich farmakodynamiky, ktoré určujú vhodnosť ich predpisovania v rôznych klinických situáciách. Indikácie na použitie sú uvedené s uvedením liečebných režimov a trvania ich použitia pri exacerbácii a remisii ulceróznej kolitídy. Podrobne sa uvažuje o liečbe distálnych foriem ochorenia pomocou rôznych dávkových foriem 5-ASA. Dôraz sa kladie na dĺžku udržiavacej terapie v závislosti od cieľa – prevencia recidívy ochorenia alebo rakoviny hrubého čreva. Mechanizmy antikarcinogénneho účinku aminosalicylátov a uskutočniteľnosť ich použitia ako prostriedku na prevenciu rakoviny pri ulceróznej kolitíde sú opísané s odkazom na kontrolované štúdie.

Kľúčové slová: 5-ASA, sulfasalazín, mesalazín, ulcerózna kolitída, rakovina hrubého čreva

Od roku 1946 prípravky kyseliny 5-aminosalicylovej (5-ASA) pevne vstúpili do arzenálu terapeutických činidiel na ulceróznu kolitídu (UC). Aminosalicyláty (sulfasalazín a mesalazín) sa tradične používajú ako lieky prvej voľby pri miernych a stredne ťažkých formách ochorenia na zastavenie záchvatu a navodenie remisie, na udržanie remisie.

Mechanizmus účinku aminosalicylátov

Mechanizmus účinku 5-ASA je spôsobený inhibíciou zápalových mediátorov (derivátov kyseliny arachidónovej a prozápalových cytokínov), ktoré sa podieľajú na realizácii medzibunkových interakcií a rozvoji zápalu pri zápalových črevných ochoreniach (IBD). Na rozdiel od derivátov kyseliny salicylovej (aspirín, nesteroidné protizápalové lieky [NSAID]), ktoré blokujú cyklooxygenázovú dráhu arachidónovej kaskády a selektívne inhibujú syntézu prostaglandínov, majú aminosalicyláty mnohosmerný účinok na syntézu metabolitov kyseliny arachidónovej ( Obr. 1). Vysoké dávky 5-ASA a sulfasalazínu teda potláčajú tvorbu prostaglandínov, zatiaľ čo nízke dávky ju môžu stimulovať. Toto je zásadne dôležitý bod, pretože prostaglandíny pri IBD hrajú rovnakú ochrannú úlohu pre črevnú sliznicu ako pre žalúdočnú sliznicu pri vredovej chorobe žalúdka. Ich nedostatok znižuje ochranné funkcie sliznice. Hlavným bodom aplikácie 5-ASA v arachidónovej kaskáde je enzým 5-lipoxygenáza, ktorý má za následok tvorbu eikosanoidov peroxidov a hydroperoxidov mastných kyselín a leukotriénov. Posledne menované, predovšetkým leukotrién B4, hrajú hlavnú úlohu pri vzniku zápalu (obr. 1). 5-ASA tiež inhibuje syntézu prozápalových cytokínov makrofágového pôvodu: interleukínov (IL) - IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 a tumor necrosis factor (TNF-α), tvorbu protilátok B-lymfocytmi, neutralizuje voľné kyslíkové radikály (obr. 2). Okrem toho sa ukázalo, že 5-ASA je schopná potlačiť jadrový faktor NFkb, ktorý je zodpovedný za syntézu prozápalových cytokínov.

Charakteristika prípravkov 5-ASA

sulfasalazín, syntetizovaný v roku 1946, je 5-ASA spojený dusíkovou väzbou so sulfanilamidom (sulfapyridínom). Sulfapyridín je inertnou súčasťou molekuly, zabraňuje absorpcii liečiva v jejune a slúži v skutočnosti ako nosič 5-ASA v hrubom čreve. Väzba medzi 5-ASA a sulfapyridínom sa vplyvom bakteriálnych enzýmov (azoreduktáz) štiepi v ileu a hrubom čreve a uvoľnený 5-ASA pôsobí protizápalovo blokovaním syntézy mediátorov v sliznici hrubého čreva (COMC). Voľná ​​5-ASA sa z hrubého čreva absorbuje len z 20 – 30 %, takže jej systémový účinok je veľmi malý. Hlavná časť liečiva zostáva v lúmene čreva a v črevnom epiteli v čiastočne acetylovanej forme. 5-ASA uvoľnená zo sulfasalazínu má teda hlavne lokálny účinok. Terapeutická dávka sulfasalazínu sa predpisuje až do dosiahnutia klinickej a endoskopickej remisie (do 4-8 týždňov), po ktorej sa odporúča udržiavacia dávka na prevenciu relapsu v priemere 1,5 roka po ústupe ataky UC. Trvanie antirecidivovej terapie sa však môže meniť v širšom rozmedzí (od 6 mesiacov do 2 rokov) v závislosti od individuálneho charakteru priebehu ochorenia a frekvencie recidív.

Napriek svojej viac ako 50-ročnej histórii sulfasalazín nestratil svoj klinický význam, aj keď má významné nevýhody, ktoré obmedzujú možnosť zvyšovania dávok a dĺžky podávania. Sulfasalazín je toxický a má široké spektrum nežiaducich reakcií, vrátane: leukopénie s agranulocytózou, toxicko-alergických kožných prejavov, zhoršenej funkcie obličiek, pankreatitídy, neplodnosti u mužov atď. Tieto reakcie sa vyskytujú u 15-20 % pacientov. Vývoj vedľajších účinkov je spojený so sulfanilamidovou časťou lieku, pretože sulfapyridín sa takmer úplne absorbuje z hrubého čreva a metabolizuje sa v pečeni.

mesalazín. Problém toxicity bol vyriešený vytvorením prípravkov 5-ASA bez sulfopyridínu v molekule (mesalazín, olsalazín, balsalazid). Tieto lieky nie sú v účinnosti horšie ako sulfasalazín a možno ho dokonca prevyšujú, ale nemajú vedľajšie účinky. Najrozšírenejšie v zahraničí aj v Rusku mesalazín (mesalamín). Tabletové mesalazínové prípravky vyrábané v rôznych krajinách majú podobný účinok a účinnosť a sú 5-ASA v ochrannom obale. Líšia sa povahou enterosolventného povlaku (eudragit, akryl alebo etylcelulóza), a teda miestom a rýchlosťou uvoľňovania 5-ASA v čreve. Existuje jasná korelácia medzi intraluminálnou koncentráciou 5-ASA a klinickou účinnosťou, takže pri predpisovaní liekov 5-ASA sa musí brať do úvahy lokalizácia lézie. Rozpustenie enterosolventného eudragitového obalu väčšiny mesalazínových prípravkov (salofalk, azacol, samezil claversal, mesacol atď.) a uvoľňovanie 5-ASA závisí od pH v črevnom lúmene a pri určitých hodnotách sa ničí (pH> 6 -7) v terminálnom ileu a hrubom čreve, kde sa dosiahne maximálna terapeutická koncentrácia 5-ASA. Z toho vyplýva, že mesalazín je optimálny na liečbu UC a terminálnej ileitídy pri Crohnovej chorobe. Dlhodobé štúdie svedčia o jeho vysokej účinnosti pri indikovanej lokalizácii patologického procesu. V Rusku sa na základe práce s liekom získali dlhoročné skúsenosti s užívaním mesalazínu Salofalk , ktorý sa používa na liečbu a prevenciu relapsov IBD a má minimum vedľajších účinkov spojených s individuálnou intoleranciou lieku.

Indikácie pre vymenovanie aminosalicylátov

Medzi ciele liečby UC patrí potlačenie zápalového procesu a navodenie remisie, udržanie remisie, prevencia komplikácií a zlepšenie kvality života pacientov. Použitie 5-ASA pri UC je plne v súlade s týmito cieľmi, ale to platí len pre mierne a stredne ťažké formy ochorenia. V závažných prípadoch nie sú tieto lieky účinné.

Ulcerózna kolitída s rozsiahlou léziou v akútnom štádiu

Aminosalicyláty sa používajú ako základné prostriedky na perorálne podávanie pri záchvate UC. Pri perorálnom podaní sa maximálna koncentrácia 5-ASA dosiahne hlavne v ileu a slepom čreve a vo vzostupných, v menšej miere priečnych, úsekoch hrubého čreva. V ľavej polovici hrubého čreva je koncentrácia 5-ASA výrazne nižšia a v sigme a konečníku minimálna, tu liek prakticky chýba. Preto je perorálne podávanie aminosalicylátov účinné pri rozšírenej UC (celkovej, medzisúčtovej a v menšej miere aj ľavostrannej). Pri miernej UC zvyčajne stačí predpísať prípravky 5-ASA - sulfasalazín v dávke 3-4 g/deň alebo mesalazín 3 g/deň. Potreba použitia hormonálnych činidiel spravidla nevzniká, s výnimkou zriedkavých prípadov refraktérnych na 5-ASA. Pri stredne závažnej UC sa používa sulfasalazín 4–6 g/deň alebo mesalazín 4–4,8 g/deň. Ak nedôjde k žiadnemu účinku, po 2-3 týždňoch sa predpisujú kortikosteroidy.

Ulcerózna kolitída v remisii

Pri UC je dlhodobá liečba proti relapsu povinným pravidlom pri absencii kontraindikácií. Odmietnutie udržiavacej liečby vo väčšine prípadov rýchlo vedie k exacerbácii. V prípade indukcie a dosiahnutia remisie aminosalicylátmi sú samozrejme tie isté lieky hlavným prostriedkom udržiavacej liečby. Pri pokročilých formách UC je liekom voľby na dlhodobú liečbu mesalazín. Sulfasalazín pre svoju vysokú toxicitu nie je žiaduci na dlhodobé užívanie. Prevencia recidívy UC vyžaduje predĺženú terapiu počas 1,5-2 rokov po ústupe záchvatu a dosiahnutí remisie. Dávka mesalazínu je 1,5 g denne, sulfasalazínu 2 g denne.

Prípravky 5-ASA nie sú účinné na udržiavaciu liečbu UC v prípadoch steroid-dependentného alebo steroid-rezistentného priebehu ochorenia. V týchto prípadoch sa používa azatioprín.

Distálna ulcerózna kolitída

Pri distálnych formách UC (proktitída, proktosigmoiditída) a v niektorých prípadoch aj pri ľavostrannej kolitíde sa odporúča lokálna liečba. Na to existujú liekové formy mesalazínu vo forme klystírov, pien, gélov a čapíkov.

Rektálne formy 5-ASA sa považujú za lieky prvej línie (majú prednosť pred steroidmi) z hľadiska účinnosti pri dosahovaní klinickej aj endoskopickej remisie. Pri liečbe proktosigmoiditídy sa používajú klystíry s mesalazínom (salofalk) v dávke 2 a 4 g denne v závislosti od stupňa aktivity. Niektoré štúdie uvádzajú, že použitie 1, 2 alebo 4 g mesalazínu rektálne má rovnakú účinnosť, avšak klinické skúsenosti väčšiny gastroenterológov na celom svete ukazujú, že denná dávka liekov na rektálne podanie pri aktívnom zápalovom procese je rovnaká ako pri perorálnom podaní 3-4 g/deň. Táto dávka vám umožňuje rýchlo dosiahnuť remisiu s priaznivým priebehom ochorenia, avšak v prípade potreby príjem pokračuje až do 30 týždňov bez zníženia dávky. Na liečbu ulceróznej proktitídy sa mesalazín predpisuje vo forme čapíkov. Denná dávka je 1-2 g denne raz alebo v 2 rozdelených dávkach. U detí sa používajú nižšie dávky v čapíkoch 250 mg 2 až 3-krát denne.

Dávky, schéma a trvanie liečby distálnej UC aminosalicylátmi sú podobné ako pri bežných formách ochorenia. Pacienti potrebujú dlhodobú povinnú predĺženú liečbu proti relapsu lokálne pôsobiacimi liekmi. Udržiavacia dávka môže byť 1 g/deň mesalazínu rektálne denne, každý druhý deň alebo aspoň 2-krát týždenne. Ekonomická analýza ukázala, že aj pri vysokých nákladoch na lokálne prípravky mesalazínu je predĺžená liečba pre pacienta výhodnejšia a celkové náklady na liečbu za rok sú nižšie, pretože náklady na dlhodobé udržiavacie dávky sú nižšie ako náklady na vysoké dávky liekov na recidívy.

Diskutuje sa o otázke vhodnosti kombinovanej liečby perorálnymi a rektálnymi aminosalicylátmi. Účinnosť takýchto kombinácií pri ulceróznej proktitíde je pochybná, pri proktosigmoiditíde nebola preukázaná, ale pri ľavostrannej kolitíde môže byť optimálna.

Nedávno vytvorené nové rektálne penové prípravky na liečbu aktívnej UC s distálnymi alebo ľavostrannými léziami majú výraznejší účinok a lepšiu toleranciu vďaka rovnomernému rozprašovaniu a dlhšiemu kontaktu so sliznicou v porovnaní s rovnakými klystírmi a čapíkmi, najmä u týchto pacientov ktorí v dôsledku aktívneho zápalu nie sú schopní udržať ani minimálne objemy tekutín v konečníku. Ak nedôjde k odpovedi na liečbu aminosalicylátmi počas 2-4 týždňov, odporúča sa prejsť na lokálne podávanie hormonálnych látok (budezonid, hydrokortizón atď.). V prípade ďalšej neúčinnosti je možná kombinácia lokálnej liečby 5-ASA alebo steroidmi s perorálnym mesalazínom alebo sulfasalazínom.

Zvyčajne sa klinický účinok lokálnej liečby vyvíja rýchlo, avšak v niektorých prípadoch sú distálne formy UC perzistentnejšie a refraktérne na liečbu. V súlade s ustanoveniami vypracovanými na medzinárodnom workshope (1991) sa distálna UC považuje za rezistentnú na liečbu, ak sa remisia nedosiahne do 6-8 týždňov rektálnym použitím aminosalicylátov a kortikosteroidov alebo kombináciou lokálnej liečby a perorálneho mesalazínu.

Pri zistenej rezistencii a absencii efektu lokálnej liečby sa uchyľujú k systémovému podávaniu prednizolónu v stredných dávkach - pomg / deň až do dosiahnutia zlepšenia, potom je opäť potrebné prejsť na rektálne podávanie liekov 5-ASA ( Stôl 1). Tieto odporúčania sú čisto empirické a nie sú podložené kontrolovanými štúdiami.

Ulcerózna kolitída a rakovina hrubého čreva

Je dobre známe, že UC je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny hrubého čreva (CC). Predpokladá sa, že toto riziko je u pacientov s UC 7-8 krát vyššie ako u bežnej populácie. Metaanalýza založená na výsledkoch 194 štúdií ukázala, že incidencia RTC u pacientov s UC sa pohybovala v rozmedzí 3-6/1000 ročne. V Rusku je frekvencia RTK v UC podľa rôznych autorov od 1,6 do 6,1%. V tomto smere je otázka prevencie RTC u tejto kategórie pacientov akútna. Početné štúdie ukázali, že aminosalicyláty, používané ako základné lieky na liečbu UC, majú aj antikarcinogénny účinok. Možnosť inhibície rastu nádoru už bola diskutovaná pre aspirín a NSAID. Podobnosť štruktúry a mechanizmov účinku salicylátov a aminosalicylátov umožnila predpokladať, že tieto môžu mať antikarcinogénne účinky. To sa potvrdilo v retrospektívnej štúdii, v ktorej sa RTK zistila u 3 % pacientov s UC, ktorí pravidelne užívali prípravky 5-ASA, zatiaľ čo u pacientov, ktorí tieto lieky neužívali, sa rakovina vyvinula v 31 % prípadov. Veľká populačná štúdia uskutočnená vo Švédsku, ktorá zahŕňala viac ako 3 000 pacientov s UC sledovaných počas 10 rokov, ukázala významné zníženie relatívneho rizika vzniku RTC u pacientov, ktorí systematicky užívajú aminosalicyláty v porovnaní s tými, ktorí lieky užívali epizodicky. Najmä u pacientov liečených sulfasalazínom sa riziko znížilo na 0,38 v porovnaní s pacientmi rovnakého veku a pohlavia s rovnakým trvaním a závažnosťou ochorenia, ktorí však nedostávali udržiavaciu liečbu. Bolo tiež preukázané, že dlhodobé pravidelné užívanie 5-ASA znižuje riziko RTC o 75 – 81 % v porovnaní s kontrolnou skupinou, pričom mesalazín vykazuje výrazne vyššiu účinnosť ako sulfasalazín. Mechanizmus účinku aminosalicylátov na nádory je spôsobený ich schopnosťou inhibovať proliferáciu a zvyšovať apoptózu epiteliálnych buniek hrubého čreva. Použitie mesalazínu (salofalk) v terapeutických dávkach počas 4 týždňov u pacientov s UC je sprevádzané znížením indexu proliferácie epitelových buniek v sliznici hrubého čreva 2-6 krát v porovnaní s východiskovou hodnotou.

Keďže dlhodobé užívanie sulfasalazínu je limitované jeho vedľajšími účinkami, mesalazín je liekom voľby nielen na prevenciu relapsu, ale aj na prevenciu RTC pri UC. Malo by sa predpokladať, že užívanie mesalazínu ako antikarcinogénneho lieku by malo byť dlhšie ako jeho použitie na prevenciu relapsu, možno doživotne. Takýto predĺžený príjem pomáha znižovať proliferatívnu aktivitu epitelu a znižuje pravdepodobnosť vzniku RTC v rizikových skupinách. Všeobecným odporúčaním je udržiavať udržiavaciu dávku 2 g pre mesalazín aj sulfasalazín bez ohľadu na základný problém. Zároveň sa diskutuje o vhodnosti použitia vyšších dávok na udržiavaciu liečbu, takmer rovnakých ako terapeutická (3-4 g mesalazínu). Je to spôsobené tým, že zatiaľ nie je známe, ktorá dávka má optimálny antikarcinogénny účinok a je indikovaná na prevenciu rakoviny.

Existujú teda klinické a experimentálne dôkazy o antikarcinogénnom účinku prípravkov 5-ASA. Na stanovenie minimálnej potrebnej dávky liekov a optimálneho načasovania jej podania sú však potrebné rozšírené klinické štúdie.

Literatúra

Crohnova choroba a ulcerózna kolitída. Moskva: Geotar-Med, 2001. Belousovova kolitída a Crohnova choroba. M.: Triada, 2002. Sandborn W. J. Lekársky manažment ulceróznej kolitídy. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., editori. Zápalové ochorenie hmoždiniek – od lavičky po posteľ. 2. vyd. London: Kluwer Academic publishers, 2002. s. 605-630 Egan L. J., Sandborn W. J. Klinická farmakológia pri zápalovom ochorení čriev: optimalizácia súčasnej liečebnej terapie. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., editori. Zápalové ochorenie čriev – od lavičky po posteľ. 2. vyd. London: Kluwer Academic publishers, 2002. s. 495-522. Donovitz M. Metabolity kyseliny arahidínovej a ich úloha pri zápalovom ochorení čriev. Aktualizácia vyžadujúca pridanie do cesty. Gastroenterology 1985;88:580-7. Zimmerman M., Jewel D. Cytokíny a mechanizmus účinku glukokortikoidov a aminosalicylátov pri liečbe ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(Suppl. 2):93-8. Hanauer S. B. Prehľadný článok: aminosalicyláty pri zápalovom ochorení čriev. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl. 4):60-5. Frieri G., Pimpo M. T., Palumbo G. C., Onori L. a kol. Koncentrácia mesalazínu v konečníku a hrubom čreve pri perorálnej ulceróznej kolitíde v porovnaní s perorálnou plus topickou liečbou. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1413-1417. Sandborn W. J. Marion J. F. Lekársky manažment ulceróznej kolitídy. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., editori. Zápalové ochorenie hmoždiniek – od lavičky po posteľ. 2. vyd. London: Kluwer Academic publishers, 2002. s. 605-629. Cohen R. D., Woseth D. M., Thisted R. A., Hanauer S. B. Metaanalýza a prehľad literatúry o možnostiach liečby ľavostrannej ulceróznej kolitídy a ulceróznej proktitídy. Am J Gastroenterol 2000;95:1263-76. Marshall J. K., Irvine E. J. Rektálne kortikosteroidy verzus alternatívna liečba ulceróznej kolitídy: metaanalýza. Gut 1997;40:775-81. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi T., Sturniolo G. C. a kol. Mesalazínová pena (pena Salofalk) pri liečbe aktívnej distálnej ulceróznej kolitídy. Porovnávací test vs. Salofalk klystír. Študijná skupina SAF-3. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:677-684. Pokrotnieks J., Marlicz K., Paradowski L., Margus B. a kol. Účinnosť a znášanlivosť mesalazínového penového klystíru (pena Salofalk) pre distálnu ulceróznu kolitídu: dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1191-1198. Rufle W., Fruhmorgen P., Huber W., Kimmig J. M. Budesonidová pena ako nový terapeutický koncept v terapii distálnej ulceróznej kolitídy v porovnaní s mesalazínovými klyzmami. Otvorená, kontrolovaná, randomizovaná a prospektívna multicentrická pilotná štúdia. Z Gastroenterol 2000;38:287-93. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Správa pracovného tímu: Medikamentózna liečba refraktérnej distálnej ulceróznej kolitídy. Gastroenterol Int 1991;4:93-8. Bernstein C. N., Blanchard J. F., Kliever E., Wajda A. Riziko rakoviny u pacientov so zápalovým ochorením čriev: populačná štúdia. Cancer 2001;91:854-62. Eaden J., Abrams K., Mayberry J. F. Riziko kolorektálneho karcinómu pri ulceróznej kolitíde: metaanalýza. Gut 2001;48:526-35. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H. O. Ulcerózna kolitída a kolorektálny karcinóm. Populačná štúdia. N Engl J Med 1990;323:1228-33. , Belousova kolitída a rakovina hrubého čreva. Tvorba rizikových skupín, skríning a prevencia. Farmateka 2004;(13):39-44. atď. Rakovina hrubého čreva u pacientov s nešpecifickou ulceróznou kolitídou. Klinový med 1988;(9):108-13. Hixson L.J., Alberts D.S., Krutzsch M. a kol. Antiproliferatívny účinok nesteroidných protizápalových liekov proti ľudským rakovinovým bunkám hrubého čreva. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:433-8. Moody G. A., Jayanthi V., Probert C. S. J., Mac Kay H., Mayberry J. F. Dlhodobá terapia sulfasalazínom chráni pred rizikom kolorektálneho karcinómu a dodržiavaním liečby v Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(12):1179-83. Brown W. A., Farmer K. S., Skinner S. A. a kol. Kyselina 5-aminosalicylová a olsalazín inhibujú rast nádoru v modeli kolorektálneho karcinómu na hlodavcoch. Dig Dis Sci 2000;45:1578-84. Bus P. J., Nagtegaal I. D., Verspaget H. W., Lamers C. B. a kol. Apoptóza kolorektálneho karcinómu vyvolaná mesalazínom: na pokraji novej chemopreventívnej éry? Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1397-402. Ekbom A., Kornfeld Použitie lphasalazínu ako preventívneho faktora pre kolorektálny karcinóm u pacientov s ulceróznou kolitídou - prehľad (klinický prehľad). Zápalové črevné ochorenie 1996; 2 (4): 276-8. Eaden J., Abrams K., Ekbom A. a kol. Kolorektálny karcinóm v prevencii ulceróznej kolitídy: prípadová a kontrolná štúdia. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:145-53. Reinacher–Schick A., Seidensticker F., Petrasch S. a kol. Mesalazín mení apoptózu a proliferáciu normálnej sliznice u pacientov so sporadickými polypmi hrubého čreva. Endoskopia 2000;32(3):245-54. , Isakovova aktivita epitelu hrubého čreva pri ulceróznej kolitíde. Materiály vedeckého zasadnutia TsNIIG. M, 1998. Velayos F.S., Loftus E.V., Jess T. a kol. Prediktívne a ochranné faktory spojené s kolorektálnym karcinómom pri ulceróznej kolitíde: prípadová kontrolná štúdia. Gastroenterology 2006;130:1941-9. Munkholm P., Loftus EV., Reinacher-Schick A. a kol. Prevencia kolorektálneho karcinómu pri zápalovom ochorení čriev: hodnota skríningu a 5-aminosalicylátov. Trávenie 2006;73:11-9. , Nikitina kolorektálneho karcinómu: molekulárne mechanizmy antikarcinogénneho účinku aminosalicylátov nesteroidných protizápalových liekov. Farmateka 2005;(14):37-43.

Tabuľka 1 Liečba distálnej a ľavostrannej ulceróznej kolitídy

_____________________________________________________________________________________________

proctitis mesalazínové čapíky 500 mg x 4 r, 4-8 týždňov pred

1 g x 2 r dosiahnuť remisiu

500 mg x 2 r, 1,5 roka

1 g x 1 p n/noc, proti relapsu

minimálna terapia

500 mg h/deň

proktosigmoiditída mesalazínové klystíry 2 g x 2 r, 4 g x 1 r 4-8 týždňov pred

hydrokortizón rektálne 125 mg x2 r, dosiahnutie remisie

kvapkanie alebo klystíry 250 mg x 1 r n / noc

mesalazínové klystíry 2 g denne alebo q/d 1,5 roka

proti relapsu

ľavostranná kolitída mesalazínové klystíry 2-4 g/deň 4-8 týždňov až

hydrokortizón rektálne 125-250 mg dosiahnuť remisiu

budezonid klystíry 2-4 mg n/noc

mesalazín na os 2 g/deň

alebo sulfasalazín 3-4 g/deň

mesalazín per os 1,5-2 g/deň proti relapsu

alebo liečba sulfasalazínom 2 g/deň

žiaruvzdorný prednizolón per os 40-60 mg

distálna kolitída +

mesalazínom alebo kým sa nedosiahne remisia

steroidy rektálne

mesalazínové klystíry

alebo čapíky proti relapsu

_____________________________________________________________________________________________

https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" width="623" height="386 src=">

Ryža. 2. Schéma medzibunkových interakcií v lézi a miesta aplikácie liečiv pri IBD

T-lymfocyty, Tx1 - pomocníci typu 1, Tcyt - cytotoxické bunky, APC - bunka prezentujúca antigén, IF-interferón

» Lieky na ulceróznu kolitídu - prehľad

Pozor: informácie nie sú určené na samoliečbu. Nezaručujeme jej presnosť, spoľahlivosť a relevantnosť vo vašom prípade (hoci sa o to snažíme). Liečbu má predpísať odborný lekár.

Neexistujú žiadne magické lieky, ktoré by sa nešpecifickej ulceróznej kolitídy dokázali úplne zbaviť, ale výber liekov, ktoré dokážu dosiahnuť stabilnú remisiu pri IBD, je pomerne široký.

Uvažujme o niektorých črtách liekovej terapie pre túto chorobu (sú popísané ďalšie metódy riešenia NUC - chirurgická intervencia, šetriaca strava).

Aká je liečba UC?

Ako poznamenal S.R. Abdulkhakov a R.A. Abdulkhakov v článku „NUC: moderné prístupy k diagnostike a liečbe“ sa v boji proti ulceróznej kolitíde používajú dve základné skupiny liekov:

• 5-ASA (aminosalicyláty);
• GCS (glukokortikosteroidy).

Liečba nešpecifickej ulceróznej kolitídy: lieky 5-ASA

Prostriedky kyseliny 5-aminosalicylovej zvyšujú lokálnu koncentráciu prostaglandínov, ktoré majú cytoprotektívny účinok (t.j. zvyšujú ochranné schopnosti črevnej sliznice).

Skupina zahŕňa predovšetkým také známe lieky ako sulfasalazín a mesalazín.

Sulfasalazín- stará droga, používa sa už viac ako pol storočia. Jeho nevýhodou sú rôzne vedľajšie účinky, od nevoľnosti až po bolesť hlavy. Vedľajšie účinky sa objavujú asi v štvrtine prípadov. Negatívny účinok sa vysvetľuje pôsobením sulfapyridínu, ktorý sa tvorí počas rozkladu lieku a nedáva svoj vlastný protizápalový účinok.

mesalazín(prípravky s 5-ASA v čistejšej forme) - modernejší vývoj. Zoznam liekov na báze mesalazínu zahŕňa salofalk, mesacol, pentasa, tidocol. Zatiaľ sú to najlepšie lieky na NIBD. Majú relatívne málo vedľajších účinkov, niekedy sa odporúčajú aj deťom, ako aj tehotným a dojčiacim ženám.

Lieky skupiny sa vyrábajú v rôznych dávkových formách - nielen v tabletách, ale aj v rektálnych čapíkoch, v mikroklyzéroch. Čapíky a mikroklyzéry sa používajú pri liečbe UC veľmi široko, keďže pri tomto type IBD sú primárne postihnuté distálne (dolné) časti hrubého čreva.

Termín aplikácie aminosalicylátov je pomerne dlhý - mesiace až roky. Správne a včasné prerušenie liečby môže zabrániť recidíve ochorenia.

Glukokortikosteroidy na ulceróznu kolitídu

Známe kortikosteroidy, ktoré sa predpisujú na nešpecifickú ulceróznu kolitídu, sú:

• budezonid;
• hydrokortizón;
• prednizolón a jeho analógy.

Glukokortikosteroidy sa podávajú perorálne, rektálne a intravenózne.

Majú protizápalové, desenzibilizačné, imunosupresívne a antitoxické účinky.

Možné negatívne účinky pri dlhodobom užívaní liekov GCS sú zvýšený tlak, nadmerný rast terminálneho ochlpenia, akné. V najhorších prípadoch nie je vylúčený vývoj steroidnej osteoporózy a neurologických patológií.

Ak je UC mierna, glukokortikosteroidy sú voliteľné; liečba je často obmedzená na liečbu aminosalicylátmi.

Iné lieky

Aké lieky sa používajú v boji proti ulceróznej kolitíde okrem GCS a 5-ASA?

Pri rezistencii na steroidy (zisťuje sa približne u 16 % pacientov) alebo naopak pri závislosti od steroidov sú do liečebného režimu zaradené imunosupresíva - cyklosporín, azatioprín.

V situáciách, keď sa UC zistí súčasne s črevnou infekciou, je potrebné obrátiť sa na širokospektrálne antibiotiká (gentamicín, kanamycín atď.). Antibakteriálne lieky sú tiež potrebné, ak existuje hrozba sepsy alebo toxického megakolónu.

J.04.A.A.01 Kyselina aminosalicylová