Za razliku od pacijenata s drugim aneuploidijama spolnih kromosoma, djevojčice s Turnerovim sindromom često se identificiraju pri rođenju ili prije puberteta zbog različitih fenotipskih značajki. Turnerov sindrom mnogo je rjeđi od ostalih aneuploidija spolnih kromosoma. Učestalost fenotipa Turnerovog sindroma je otprilike 1 na 4000 novorođenih djevojčica, iako neka istraživanja pokazuju znatno veće brojke.
Najčešće kromosomska konstitucija na- 45,X (ponekad pogrešno napisano 45,X0), bez drugog spolnog kromosoma. Međutim, do 50% slučajeva ima druge kariotipove. Oko četvrtine slučajeva Turnerovog sindroma su mozaični kariotipovi, u kojima samo dio stanica sadrži 45,X. Najčešći kariotipovi i njihove približne relativne učestalosti su sljedeći:
1) 45,X: 50%
2) 46,X,i(Xq): 15%
3) Mozaici 45,X/46,XX: 15%
4) Mozaici 45,X/46,X,i (Xq): oko 5%
5) 45,X, druga anomalija X: oko 5%
6) Ostali mozaici 45,X/?: oko 5%
Spoj kromosoma klinički značajan. Na primjer, pacijentice s i(Xq) slične su ženama s klasičnom 45,X delecijom, pacijentice s delecijom Xp imaju niski rast i kongenitalne malformacije, a one s delecijom Xq često imaju samo disfunkciju gonada.
Tipične anomalije u Turnerov sindrom uključuju nizak rast, disgenezu gonada (jajnici su obično prošarani kao rezultat malformacije), karakteristično neobično lice, presavijeni vrat, nizak rast kose na stražnjoj strani glave, široka prsa s široko razmaknutim bradavicama i visoku učestalost bubrežnih i kardiovaskularnih abnormalnosti.
Pri rođenju bebe s ovim sindromom često imaju važnu dijagnostičku značajku - oticanje stražnje strane stopala i ruku.
Puno pacijenata otkriti koarktaciju aorte, žene s Turnerovim sindromom imaju povećan rizik od kardiovaskularnih abnormalnosti. Limfedem se može manifestirati u prenatalnom razdoblju, uzrokujući cistični higrom fetusa (otkriven ultrazvukom) uzrokujući cervikalne nabore vidljive nakon poroda.
Turnerov sindrom treba posumnjati u bilo koje novorođene djevojčice s edemom šaka i stopala ili hipoplastičnim lijevim srcem ili koarktacijom aorte. O mogućnosti ove dijagnoze treba razmišljati i tijekom adolescencije kod djevojčica s primarnom ili sekundarnom amenorejom, osobito ako su niske. Terapija hormonom rasta indicirana je za sve djevojke s Turnerovim sindromom i omogućuje povećanje visine od 6 do 12 cm.
Općenito se smatra da inteligencija žene s Turnerovim sindromom bit će normalan, iako približno 10% pacijenata ima značajan zaostatak u razvoju koji zahtijeva posebnu edukaciju. Međutim, čak i među onima koji imaju normalnu inteligenciju, često postoji nedostatak u percepciji prostora, motoričkim i finim motoričkim vještinama.
Kao rezultat toga, neverbalna evaluacija kvocijent inteligencije znatno niža od verbalne, a većina pacijenata treba pedagošku podršku, posebice u matematici. Žene s Turnerovim sindromom imaju visok rizik od loše socijalne prilagodbe. Usporedba 45,X djevojčica s majčinim i očevim X kromosomskim podrijetlom pokazala je značajno lošije socijalne vještine s majčinim X kromosomom. Budući da se učinak roditeljskog podrijetla može objasniti imprintingom, ta se mogućnost ispituje za gene X kromosoma koji utječu na fenotip.
Visoka frekvencija kariotip 45,X već spomenuti kod spontanih pobačaja. Anomalija je prisutna vjerojatno u 1-2% svih začeća; preživljavanje do termina je rijetko, a više od 99% ovih trudnoća završava spontano. Jedini X kromosom je majčin u oko 70% slučajeva; drugim riječima, kromosomska greška koja dovodi do gubitka spolnog kromosoma obično se javlja kod oca.
Osnova za neobično visoku frekvenciju gubitak X ili Y kromosoma nepoznato. Osim toga, nije jasno zašto je kariotip 45,X, tako često smrtonosan u maternici, očito u potpunosti kompatibilan sa životom nakon rođenja. Izgubljeni geni odgovorni za fenotip Turnerovog sindroma moraju se nalaziti na X i Y kromosomu. Pretpostavlja se da su ovi geni među genima koji izbjegavaju X-inaktivaciju, posebice oni smješteni na kratkom kraku, uključujući pseudoautosomno područje.
Ponekad u bolesnika s niskim rast, gonadalna disgeneza i mentalna retardacija otkrivaju male kružne X kromosome. Budući da mentalna retardacija nije tipična za Turnerov sindrom, prisutnost takvog kašnjenja s drugim anomalijama u bolesnika s kariotipom 46,X,r(X) povezana je s činjenicom da mali kružni X kromosomi gube centar za inaktivaciju X.
Nemogućnost inaktivacije prstenasti X kromosom dovodi do prekomjerne ekspresije gena koji su inače podložni inaktivaciji. Otkrivanje kružnog X kromosoma u prenatalnoj dijagnozi može dovesti do velike nesigurnosti, u kojem slučaju je indicirana studija ekspresije gena XIST. Veliki prstenovi koji sadrže X-inaktivacijsko mjesto i izražavaju XIST gen dovode do razvoja fenotipa Turnerovog sindroma; s malim prstenastim kromosomima bez ekspresije gena XIST, može se pretpostaviti ozbiljniji fenotip.
Postoji 45 kromosoma. Ako je 47 kromosoma Downov sindrom, onda se pitam postoji li 45 kromosoma
- prema ideji, osoba bi trebala imati 46, ako su kromosomi viši ili niži, onda se u osobi ističe neka vrsta bolesti.
- prema ideji, osoba bi trebala imati 46, ako su kromosomi viši ili niži, onda se u osobi ističe neka vrsta bolesti.
- Naravno, svašta se događa na ovom svijetu...
- prema ideji, osoba bi trebala imati 46, ako su kromosomi viši ili niži, onda se u osobi ističe neka vrsta bolesti.
- Da. Shereshevsky-Turnerov sindrom, na primjer. Monosomija na X kromosomu
- prema ideji, osoba bi trebala imati 46, ako su kromosomi viši ili niži, onda se u osobi ističe neka vrsta bolesti.
- događa se: "Odsutnost jednog kromosoma u kromosomskom setu diploidnog organizma naziva se monosomija (2n-1); odsutnost dva homologna kromosoma je nulozomija (2n-2); prisutnost dodatnog kromosoma naziva se trisomija ( 2n + 1)."
- prema ideji, osoba bi trebala imati 46, ako su kromosomi viši ili niži, onda se u osobi ističe neka vrsta bolesti.
- prema ideji, osoba bi trebala imati 46, ako su kromosomi viši ili niži, onda se u osobi ističe neka vrsta bolesti.
- prema ideji, osoba bi trebala imati 46, ako su kromosomi viši ili niži, onda se u osobi ističe neka vrsta bolesti.
- prema ideji, osoba bi trebala imati 46, ako su kromosomi viši ili niži, onda se u osobi ističe neka vrsta bolesti.
- Neki stručnjaci u višak kromosoma.
- Loading ... kako sami napraviti higrometar od improviziranih materijala? 1) Kosa Iz kartona (ili tanke plastike) izrežite strelicu dugu 15 centimetara. Pričvrstite gumbom u sredini (s ...
- Loading... Koja je razlika između ametista i aleksandrita? Svi .. Izvana, činjenica da aleksandrit mijenja boju kada se osvjetljenje mijenja. Razlikuju se po kemijskoj formuli, boji, izgledu, svojstvima, cijeni .....
- Loading... kako radi i kako radi alkoholometar? s fizičke točke gledišta! Jednostavan alkoholometar zapravo je areometar – uređaj za mjerenje gustoće. Mješavina alkohola...
- Učitavanje... Što su reakcije 0-tog prvog i drugog reda i kako ih razlikovati? Brzina mnogih reakcija proporcionalna je umnošku koncentracije reaktanata podignutoj na neki eksponent....
- Učitavanje... Što je kemosinteza? A što je fotosinteza? Što je fotosinteza od kemosinteze? Kemosinteza je metoda autotrofne prehrane, u kojoj je izvor energije za sintezu organskih tvari ...
Ljudsko tijelo je složen sustav, čija je aktivnost regulirana na različitim razinama. Istovremeno, određene tvari moraju sudjelovati u određenim biokemijskim procesima kako bi sve stanice, organi i cijeli sustavi mogli pravilno funkcionirati. A za to morate postaviti prave temelje. Kao što visoka zgrada ne može stajati bez pravilno pripremljenih temelja, tako je i za "gradnju" ljudskog tijela potreban pravilan prijenos nasljednog materijala. To je genetski kod ugrađen u njega koji kontrolira razvoj embrija, omogućuje stvaranje svih interakcija i određuje normalno postojanje osobe.
Međutim, u nekim slučajevima pojavljuju se pogreške u nasljednim podacima. Mogu se pojaviti na razini pojedinačnih gena ili se odnose na njihove velike asocijacije. Takve se promjene nazivaju mutacijama gena. U nekim situacijama problem se odnosi na cijele kromosome, odnosno na strukturne jedinice stanice. Prema tome, nazivaju se kromosomske mutacije. Nasljedne bolesti koje se razvijaju kao posljedica kršenja kromosomskog skupa ili strukture kromosoma nazivaju se kromosomskim.
Normalno, svaka stanica u tijelu sadrži isti broj kromosoma uparenih s istim genima. Kod ljudi se kompletan set sastoji od 23 para, a samo u zametnim stanicama, umjesto 46 kromosoma, postoji polovičan broj. To je neophodno kako bi se tijekom procesa oplodnje, kada se spermija i jajna stanica spoje, dobila punopravna kombinacija sa svim potrebnim genima. Geni su raspoređeni po kromosomima ne nasumično, već u strogo definiranom redoslijedu. U ovom slučaju, linearni slijed ostaje isti za sve ljude.
Međutim, u procesu stvaranja zametnih stanica mogu se dogoditi razne "pogreške". Kao posljedica mutacija mijenja se broj kromosoma ili njihova struktura. Iz tog razloga, nakon oplodnje, u jajetu može postojati višak ili, naprotiv, nedovoljna količina kromosomskog materijala. Zbog neravnoteže dolazi do poremećaja razvoja ploda, što može dovesti do spontanog pobačaja, mrtvorođenosti ili razvoja nasljedne kromosomske bolesti.
Etiologija kromosomskih bolesti
Etiološki čimbenici kromosomskih patologija uključuju sve vrste kromosomskih mutacija. Osim toga, neke genomske mutacije također mogu imati sličan učinak.
Kod čovjeka postoje delecije, duplikacije, translokacije i inverzije, odnosno sve vrste mutacija. S brisanjem i dupliciranjem, genetske informacije su u nedovoljnim, odnosno prekomjernim količinama. Budući da se modernim metodama može otkriti nedostatak čak i malog dijela genetskog materijala (na razini gena), gotovo je nemoguće povući jasnu granicu između genskih i kromosomskih bolesti.
Translokacije su razmjena genetskog materijala koja se događa između pojedinih kromosoma. Drugim riječima, dio genetske sekvence premješta se na nehomologni kromosom. Među translokacijama razlikuju se dvije važne skupine - recipročne i Robertsonove.
Translokacije recipročne prirode bez gubitka uključenih mjesta nazivaju se uravnoteženim. Oni, poput inverzija, ne uzrokuju gubitak informacija o genima, pa stoga ne dovode do patoloških učinaka. Međutim, daljnjim sudjelovanjem takvih kromosoma u procesu križanja i redukcije mogu se formirati gamete s neuravnoteženim setovima s nedovoljnim skupom gena. Njihovo sudjelovanje u procesu oplodnje dovodi do razvoja određenih nasljednih sindroma kod potomaka.
Robertsonove translokacije karakterizira sudjelovanje dvaju akrocentričnih kromosoma. Tijekom procesa gube se kratki krakovi, dok se dugi zadržavaju. Od 2 početna kromosoma nastaje jedan cijeli, metacentrični kromosom. Unatoč gubitku dijela genetskog materijala, razvoj patologija obično se ne događa u ovom slučaju, budući da se funkcije izgubljenih dijelova nadoknađuju sličnim genima u preostalih 8 akrocentričnih kromosoma.
S terminalnim brisanjem (to jest, s njihovim gubitkom), može se formirati prstenasti kromosom. U svom nosaču, koji je primio takav genski materijal od jednog od roditelja, djelomična monosomija zabilježena je u terminalnim dijelovima. Kada se probije kroz centromeru, može se formirati izokromosom koji ima isti skup krakova gena (razlikuju se u normalnom kromosomu).
U nekim slučajevima može se razviti jednoroditeljska disomija. Nastaje ako do trisomije dođe tijekom nedisjunkcije kromosoma i oplodnje, a nakon toga se odstrani jedan od tri kromosoma. Mehanizam ovog fenomena trenutno nije shvaćen. Međutim, kao rezultat toga, dvije kopije kromosoma jednog roditelja pojavit će se u kromosomskom setu, dok će dio informacija o genima drugog roditelja biti izgubljen.
Različite mogućnosti za iskrivljenje kromosomskog seta uzrokuju različite oblike bolesti.
Postoje tri osnovna načela koja vam omogućuju točnu klasifikaciju nastale kromosomske patologije. Njihovo poštivanje nedvosmisleno ukazuje na oblik odstupanja.
Prema prvom principu potrebno je utvrditi karakteristike mutacije, gena ili kromosoma, a također je potrebno jasno naznačiti određeni kromosom. Na primjer, to može biti jednostavna trisomija na kromosomu 21 ili triploidija. Kombinacija pojedinog kromosoma i vrste mutacije određuje oblike kromosomske patologije. Zahvaljujući poštivanju ovog načela, moguće je točno odrediti u kojoj strukturnoj jedinici postoje promjene, kao i otkriti je li zabilježen višak ili nedostatak kromosomskog materijala. Ovaj pristup je učinkovitiji od klasifikacije prema kliničkim znakovima, jer mnoga odstupanja uzrokuju slične razvojne poremećaje organizma.
Prema drugom principu, potrebno je odrediti vrstu stanice u kojoj je došlo do mutacije - zigota ili gameta. Mutacije spolnih stanica dovode do pojave punih oblika kromosomske bolesti. Svaka stanica u tijelu sadržavat će kopiju genetskog materijala s kromosomskom abnormalnošću. Ako se kršenje dogodi kasnije, u fazi zigote ili tijekom drobljenja, tada se mutacija klasificira kao somatska. U ovom slučaju, neke od stanica dobivaju izvorni genetski materijal, a neke - s promijenjenim kromosomskim setom. Istovremeno, dvije ili više vrsta seta mogu biti prisutne u tijelu. Njihova kombinacija nalikuje mozaiku, pa se ovaj oblik bolesti naziva mozaik. Ako je u tijelu prisutno više od 10% stanica s promijenjenim kromosomskim setom, klinička slika ponavlja puni oblik.
Prema trećem principu identificira se generacija u kojoj se mutacija pojavila prvi put. Ako je promjena zabilježena u gametama zdravih roditelja, onda se govori o sporadičnom slučaju. Ako je već bio prisutan u organizmu majke ili oca, tada govorimo o nasljednom obliku. Značajan udio nasljednih kromosomskih bolesti uzrokovan je Robertsonovim translokacijama, inverzijama i uravnoteženim recipročnim translokacijama. U procesu mejoze mogu dovesti do stvaranja patološke kombinacije.
Potpuna točna dijagnoza podrazumijeva da se utvrdi vrsta mutacije, zahvaćeni kromosom, da se razjasni potpuna ili mozaična priroda bolesti te da se utvrdi nasljeđe ili sporadična pojava. Podaci potrebni za to mogu se dobiti tijekom genetske dijagnostike na uzorcima bolesnika, au nekim slučajevima i njegovih srodnika.
Opća pitanja
Intenzivan razvoj genetike tijekom proteklih desetljeća omogućio je razvoj zasebnog područja kromosomske patologije, koje postupno postaje sve važnije. Ovo područje uključuje ne samo kromosomske bolesti, već i različite poremećaje tijekom fetalnog razvoja (na primjer, pobačaje). Trenutno je broj anomalija već oko 1000. Više od stotinu oblika karakterizira klinički ocrtana slika i nazivaju se sindromi.
Postoji nekoliko skupina bolesti. Triploidija je slučaj u kojem stanice tijela imaju dodatnu kopiju genoma. Ako postoji duplikat samo jednog kromosoma, tada se takva bolest naziva trisomija. Također, uzroci abnormalnog razvoja organizma mogu biti delecije (izbrisani dijelovi genetskog koda), duplikacije (odnosno dodatne kopije gena ili njihovih skupina) i drugi nedostaci. Engleski liječnik L. Down 1866. godine opisao je jednu od najpoznatijih bolesti ove vrste. Sindrom, koji je dobio njegovo ime, razvija se u prisutnosti dodatne kopije kromosoma 21 (trisomija-21). Trisomije na drugim kromosomima u pravilu završavaju pobačajima ili dovode do smrti u djetinjstvu zbog ozbiljnih poremećaja u razvoju.
Kasnije su otkriveni slučajevi monosomije na X kromosomu. Godine 1925. Shereshevsky N.A., a 1938. Turner G. opisali su njegove simptome. Trisomiju-XXY, koja se javlja kod muškaraca, opisao je Klinefelter 1942. godine.
Ovi slučajevi bolesti postali su prvi predmet istraživanja u ovom području. Nakon što je dešifrirana etiologija tri navedena sindroma, zapravo se ukazao smjer kromosomskih bolesti. Tijekom 1960-ih daljnja citogenetička istraživanja dovela su do formiranja kliničke citogenetike. Znanstvenici su dokazali vezu između patoloških abnormalnosti i kromosomskih mutacija, a također su dobili statističke podatke o učestalosti pojave mutacija u novorođenčadi iu slučajevima spontanog pobačaja.
Vrste kromosomskih abnormalnosti
Kromosomske anomalije mogu biti relativno velike i male. Metode istraživanja razlikuju se ovisno o njihovoj veličini. Na primjer, za točkaste mutacije, delecije i duplikacije koje uključuju dijelove duljine od stotinu nukleotida, otkrivanje mikroskopom nije moguće. Metodom diferencijalnog bojenja moguće je odrediti kromosomski poremećaj samo ako se veličina zahvaćene površine računa u milijunima nukleotida. Male mutacije mogu se otkriti samo utvrđivanjem nukleotidnog slijeda. U pravilu veće smetnje (npr. vidljive pod mikroskopom) dovode do izraženijeg utjecaja na funkcioniranje organizma. Osim toga, anomalija može utjecati ne samo na gen, već i na dio nasljednog materijala, čije funkcije još nisu proučavane.
Monosomija se naziva anomalija, izražena u nedostatku jednog od kromosoma. Obrnuti slučaj je trisomija - dodatak dodatne kopije kromosoma standardnom skupu od 23 para. Sukladno tome mijenja se i broj kopija gena koji su normalno prisutni u dvije kopije. Kod monosomije postoji nedostatak gena, kod trisomije njegov višak. Ako kromosomska anomalija dovodi do promjene u broju pojedinačnih odjeljaka, tada se govori o djelomičnoj trisomiji ili monosomiji (na primjer, duž 13q kraka).
Postoje i slučajevi uniparentalne disomije. U tom slučaju par homolognih kromosoma (ili jedan i dio homolognog kromosoma) ulazi u tijelo od jednog od roditelja. Razlog je neistraženi mehanizam, za koji se pretpostavlja da se sastoji od dvije faze - nastanka trisomije i odstranjivanja jednog od tri kromosoma. Utjecaj jednoroditeljske disomije može biti neznatan i primjetan. Činjenica je da ako postoji recesivni mutirani alel u istim kromosomima, onda se automatski manifestira. Istodobno, roditelj od kojeg je dobiven kromosom s mutacijom možda neće imati zdravstvenih problema zbog heterozigotnosti za gen.
Zbog velike važnosti genetskog materijala za sve faze razvoja organizma, čak i male anomalije mogu izazvati velike promjene u usklađenom djelovanju gena. Uostalom, njihov zajednički rad brušen je milijunima godina evolucije. Nije iznenađujuće da se posljedice pojave takve mutacije, najvjerojatnije, počinju manifestirati već na razini gameta. Posebno snažno pogađaju muškarce, jer u jednom trenutku fetus mora prijeći sa ženskog puta razvoja na muški. Ako aktivnost odgovarajućih gena nije dovoljna, dolazi do raznih odstupanja, sve do hermafroditizma.
Prva istraživanja učinaka kromosomskih poremećaja počela su se provoditi 60-ih godina prošlog stoljeća, nakon što je utvrđena kromosomska priroda nekih bolesti. Uvjetno možemo razlikovati dvije velike skupine srodnih učinaka: urođene malformacije i promjene koje uzrokuju letalne ishode. Moderna znanost ima informacije da se kromosomske abnormalnosti počinju pojavljivati već u fazi zigote. Smrtonosni učinci u ovom su slučaju jedan od glavnih uzroka smrti fetusa u maternici (ova je brojka prilično visoka kod ljudi).
Kromosomske aberacije su promjene u strukturi kromosomskog materijala. Mogu se pojaviti sporadično ili biti naslijeđeni. Točan razlog zašto se pojavljuju nije utvrđen. Znanstvenici vjeruju da su za neke od ovih mutacija odgovorni različiti čimbenici iz okoliša (na primjer, kemijski aktivne tvari) koji utječu na embrij ili čak zigotu. Zanimljiva je činjenica da je većina kromosomskih aberacija obično povezana s kromosomima koje fetus dobiva od oca.
Značajan dio kromosomskih aberacija vrlo je rijedak i pronađen je jednom. U isto vrijeme, neki drugi su prilično česti, čak i među ljudima koji nisu povezani obiteljskim vezama. Na primjer, široko je rasprostranjena translokacija centromernih ili njima bliskih regija kromosoma 13 i 14. Gubitak neaktivnog kratkog kraka kromatina praktički nema utjecaja na zdravlje. Kod sličnih Robertsonovih translokacija, 45 kromosoma spada u kariotip.
Otprilike dvije trećine svih kromosomskih abnormalnosti pronađenih u novorođenčadi nadoknađuju se drugim kopijama gena. Iz tog razloga ne predstavljaju ozbiljnu prijetnju normalnom razvoju djeteta. Ako naknada za kršenje nije moguća, nastaju malformacije. Često se takva neuravnotežena anomalija otkriva kod pacijenata s mentalnom retardacijom i drugim kongenitalnim malformacijama, kao i kod fetusa nakon spontanih pobačaja.
Poznate su kompenzirane anomalije koje se mogu nasljeđivati iz generacije u generaciju bez pojave bolesti. U nekim slučajevima takva se anomalija može pretvoriti u neuravnotežen oblik. Dakle, ako postoji translokacija koja utječe na kromosom 21, povećava se rizik od trisomije za njega. Prema statistikama, svako 20 djece s trisomijom-21 ima takve translokacije, au svakom petom slučaju jedan od roditelja ima sličan poremećaj. Budući da većinu djece s translokacijskom trisomijom-21 rađaju mlade (mlađe od 30 godina) majke, ako se ova bolest otkrije kod djeteta, potrebno je provesti dijagnostički pregled mladih roditelja.
Rizik od nastanka poremećaja koji nisu kompenzirani jako ovisi o translokaciji, pa su teorijski izračuni teški. Međutim, moguće je približno odrediti vjerojatnost odgovarajuće patologije na temelju statističkih podataka. Takve se informacije prikupljaju za uobičajene translokacije. Konkretno, Robertsonova translokacija između kromosoma 14 i 21 u majke ima 2 posto šanse da rezultira trisomijom 21 u djeteta. Ista se translokacija kod oca nasljeđuje s vjerojatnošću od 10%.
Prevalencija kromosomskih abnormalnosti
Rezultati istraživanja pokazuju da najmanje desetina jajnih stanica nakon oplodnje i oko 5-6 posto fetusa ima različite kromosomske abnormalnosti. U pravilu, u 8-11 tjedana u ovom slučaju dolazi do spontanog pobačaja. U nekim slučajevima uzrokuju kasnije pobačaje ili rezultiraju mrtvorođenčetom.
U novorođenčadi (prema rezultatima istraživanja više od 65 tisuća djece), promjena broja kromosoma ili značajne kromosomske aberacije javljaju se u približno 0,5% od ukupnog broja. Najmanje jedan od 700 ima trisomiju na kromosomu 13, 18 ili 21; oko 1 od 350 dječaka ima prošireni set kromosoma do 47 jedinica (kariotipovi 47,XYY i 47,XXY). Monosomija na X kromosomu je rjeđa - izolirani slučajevi u nekoliko tisuća. Oko 0,2% ima kompenzirane kromosomske aberacije.
U odraslih se katkad otkrivaju i nasljedne abnormalnosti (obično kompenzirane), katkad s trisomijom na spolnim kromosomima. Studije također pokazuju da se otprilike 10-15 posto ukupnog broja slučajeva mentalne retardacije može objasniti prisutnošću kromosomske abnormalnosti. Ova se brojka značajno povećava ako se uz poremećaje mentalnog razvoja promatraju anatomski nedostaci. Neplodnost je također često uzrokovana dodatnim spolnim kromosomom (kod muškaraca) i monosomijom/aberacijom na X kromosomu (kod žena).
Povezanost kromosomskih abnormalnosti i zloćudnih bolesti
U pravilu, proučavanje stanica malignih neoplazmi dovodi do otkrivanja kromosomskih abnormalnosti vidljivih pod mikroskopom. Slične rezultate dobivaju i provjere leukemije, limfoma i niza drugih bolesti.
Konkretno, za limfome nije neuobičajeno pronaći translokaciju popraćenu prekidom unutar ili blizu lokusa teškog lanca imunoglobulina (kromosom 14). U ovom slučaju, MYC gen se pomiče s kromosoma 8 na 14.
Za mijeloičnu leukemiju, u većini slučajeva (preko 95%), zabilježena je translokacija između kromosoma 22 i 9, što uzrokuje pojavu karakterističnog kromosoma "Philadelphia".
Blastična kriza tijekom razvoja praćena je pojavom uzastopnih kromosomskih abnormalnosti u kariotipu.
Metodama diferencijalnog bojenja i promatranja pod mikroskopom, kao i metodama molekularno-genetičkog ispitivanja, mogu se na vrijeme otkriti kromosomske abnormalnosti kod različitih leukemija. Ove informacije pomažu u izradi prognoze razvoja, koriste se za razjašnjavanje dijagnoze i prilagodbu terapije.
Za uobičajene čvrste tumore kao što su rak debelog crijeva, rak dojke itd. konvencionalne citogenetičke metode primjenjive su uz određena ograničenja. Međutim, identificirane su i njihove karakteristične kromosomske abnormalnosti. Abnormalnosti prisutne u tumorima često su povezane s genima odgovornima za proces normalnog rasta stanica. Zbog amplifikacije (stvaranje višestrukih kopija) gena, ponekad se primjećuje stvaranje malih mini-kromosoma u stanicama neoplazmi.
U nekim slučajevima pojava maligne formacije uzrokuje gubitak gena koji bi trebao osigurati suzbijanje proliferacije. Postoji nekoliko razloga: brisanja i prekidi u procesu translokacije su najčešći. Mutacije ove vrste smatraju se recesivnim, budući da prisutnost čak i jednog normalnog alela obično osigurava dovoljnu kontrolu rasta. Kršenja se mogu pojaviti ili biti naslijeđena. Ako u genomu nema normalne kopije gena, tada proliferacija prestaje ovisiti o regulatornim čimbenicima.
Dakle, najznačajnije kromosomske abnormalnosti koje utječu na nastanak i rast zloćudnih novotvorina su sljedeće vrste:
Translokacije, budući da mogu dovesti do poremećaja normalnog funkcioniranja gena odgovornih za proliferaciju (ili uzrokovati njihov pojačani rad);
Delecije koje, zajedno s drugim recesivnim mutacijama, uzrokuju promjene u regulaciji rasta stanica;
Recesivne mutacije, zbog rekombinacije, postaju homozigotne i stoga se potpuno manifestiraju;
Amplifikacije koje stimuliraju proliferaciju tumorskih stanica.
Identifikacija tih mutacija tijekom genetske dijagnoze može ukazivati na povećan rizik od razvoja malignih neoplazmi.
Poznate bolesti kromosomske prirode
Downov sindrom jedna je od najpoznatijih bolesti koja nastaje zbog prisutnosti abnormalnosti u genetskom materijalu. Uzrokuje ga trisomija na 21. kromosomu. Karakteristična značajka ove bolesti je kašnjenje u razvoju. Djeca imaju ozbiljne probleme tijekom školovanja, često im je potrebna alternativna metoda poučavanja gradiva. Istodobno postoje kršenja fizičkog razvoja - ravno lice, povećane oči, klinodaktilija i drugi. Ako se takvi ljudi znatno potrude, mogu se prilično dobro socijalizirati, čak postoji slučaj uspješnog visokog obrazovanja čovjeka s Downovim sindromom. Bolesnici su izloženi povećanom riziku od demencije. Ovaj i niz drugih razloga dovodi do kratkog životnog vijeka.
Trisomija također uključuje Patau sindrom, samo u ovom slučaju postoje tri kopije kromosoma 13. Bolest je obilježena višestrukim malformacijama, često s polidaktilijom. U većini slučajeva postoji kršenje aktivnosti središnjeg živčanog sustava ili njegove nerazvijenosti. Često (oko 80 posto) bolesnici imaju srčane malformacije. Teški poremećaji dovode do visoke smrtnosti - do 95% djece s ovom dijagnozom umire u prvoj godini života. Bolest nije podložna liječenju ili korekciji, u pravilu je moguće osigurati samo prilično stalno praćenje stanja osobe.
Drugi oblik trisomije s kojom se djeca rađaju odnosi se na 18. kromosom. Bolest se u ovom slučaju naziva Edwardsov sindrom i karakterizirana je višestrukim poremećajima. Kosti su deformirane, a često se uočava i promijenjen oblik lubanje. Kardiovaskularni sustav je najčešće s malformacijama, a bilježe se i problemi s dišnim sustavom. Kao rezultat toga, oko 60% djece ne živi do 3 mjeseca, do 95% djece s ovom dijagnozom umire do dobi od 1 godine.
Trisomija za druge kromosome u novorođenčadi praktički nije pronađena, jer gotovo uvijek dovodi do preranog prekida trudnoće. U nekim slučajevima se rađa mrtva beba.
Shereshevsky-Turnerov sindrom povezan je s kršenjem broja spolnih kromosoma. Zbog kršenja u procesu divergencije kromosoma, X kromosom se gubi u ženskom tijelu. Kao rezultat toga, tijelo ne dobiva odgovarajuću količinu hormona, pa je njegov razvoj poremećen. Prije svega, to se odnosi na genitalne organe, koji se razvijaju samo djelomično. Gotovo uvijek za ženu to znači nemogućnost da ima djecu.
Kod muškaraca polisomija na Y ili X kromosomu dovodi do razvoja Klinefelterovog sindroma. Ovu bolest karakterizira slaba izraženost muških karakteristika. Često praćena ginekomastijom, moguće je zaostajanje u razvoju. U većini slučajeva uočavaju se rani problemi s potencijom i neplodnost. U ovom slučaju, kao i za Shereshevsky-Turnerov sindrom, in vitro oplodnja može biti izlaz.
Zahvaljujući metodama prenatalne dijagnoze, postalo je moguće identificirati ove i druge bolesti u fetusa tijekom trudnoće. Parovi mogu odlučiti prekinuti trudnoću kako bi pokušali začeti drugo dijete. Ako se odluče izdržati i roditi dijete, tada vam poznavanje karakteristika njegovog genetskog materijala omogućuje da se unaprijed pripremite za određene metode prevencije ili liječenja.
Kariotip je sistematizirani skup kromosoma stanične jezgre sa svojim kvantitativnim i kvalitativnim karakteristikama.
Normalni ženski kariotip - 46,XX Normalni muški kariotip - 46,XY
Proučavanje kariotipa je postupak dizajniran za prepoznavanje odstupanja u strukturi strukture i broja kromosoma.
Indikacije za kariotipizaciju:
- Višestruke kongenitalne malformacije popraćene klinički abnormalnim fenotipom ili dismorfizmom
- Mentalna retardacija ili kašnjenje u razvoju
- Kršenje spolne diferencijacije ili anomalije spolnog razvoja
- Primarna ili sekundarna amenoreja
- Abnormalnosti spermograma - azoospermija ili teška oligospermija
- Neplodnost nepoznate etiologije
- uobičajeni pobačaj
- Roditelji bolesnika sa strukturnim kromosomskim abnormalnostima
- Ponovno rađanje djece s kromosomskim abnormalnostima
Nažalost, proučavanjem kariotipa mogu se odrediti samo velike strukturne promjene. U većini slučajeva anomalije u strukturi kromosoma su mikrodelecije i mikroduplikacije koje su nevidljive pod mikroskopom. No, takve se promjene dobro prepoznaju modernim molekularno citogenetskim metodama – fluorescentnom hibridizacijom (FISH) i analizom kromosomskih mikronizova.
Kratica FISH je kratica za fluorescent in situ hybridization - fluorescentna hibridizacija na mjestu. Ovo je citogenetička metoda koja se koristi za identifikaciju i određivanje položaja specifične sekvence DNK na kromosomima. Za to se koriste posebne sonde - nukleozidi vezani za fluorofore ili neke druge oznake. Vizualizacija vezanih DNA sondi provodi se pomoću fluorescentnog mikroskopa.
FISH metoda omogućuje proučavanje malih kromosomskih promjena koje nisu identificirane u standardnoj studiji kariotipa. Međutim, ima jedan veliki nedostatak. Probe su specifične samo za jednu regiju genoma i, kao rezultat toga, jedna studija može odrediti prisutnost ili broj kopija samo ove regije (ili nekoliko kada se koriste višebojne sonde). Stoga je važna točna klinička premisa, a FISH analiza može samo potvrditi ili ne potvrditi dijagnozu.
Alternativa ovoj metodi je analiza kromosomskih mikronizova, koja s jednakom točnošću, osjetljivošću i specifičnošću utvrđuje količinu genetskog materijala u stotinama tisuća (pa čak i milijunima) točaka genoma, čime je moguće dijagnosticirati gotovo sve poznate mikrodelecije. i mikroduplikacijski sindromi.
Analiza kromosomskih mikronizova je molekularna citogenetička metoda za otkrivanje varijacija u broju kopija DNK u usporedbi s kontrolnim uzorkom. Prilikom izvođenja ove analize ispituju se svi klinički značajni dijelovi genoma, što omogućuje isključivanje kromosomske patologije kod ispitanika s maksimalnom točnošću. Tako se mogu otkriti patogene delecije (nestanak dijelova kromosoma), duplikacije (pojava dodatnih kopija genetskog materijala), područja s gubitkom heterozigotnosti, koja su važna u utiskivanju bolesti, blisko povezani brakovi, autosomno recesivne bolesti.
Kada je potrebna analiza kromosomskih mikronizova?
- Kao test prve linije za dijagnosticiranje pacijenata s dismorfijama, kongenitalnim malformacijama, mentalnom retardacijom/kašnjenjem u razvoju, višestrukim kongenitalnim anomalijama, autizmom, napadajima ili bilo kojom sumnjom na genomsku neravnotežu.
- Kao zamjena za kariotip, FISH i komparativnu genomsku hibridizaciju ako se sumnja na sindrom mikrodelecije/mikroduplikacije.
- Kao studija za otkrivanje neuravnoteženih kromosomskih aberacija.
- Kao dodatna dijagnostička studija za monogene bolesti povezane s funkcionalnim gubitkom jednog alela (haploinsuficijencija), osobito ako se patogena mutacija ne može otkriti sekvenciranjem, a uzrok može biti delecija cijelog gena.
- Utvrditi podrijetlo genetskog materijala kod uniparentalnih disomija, duplikacija, delecija.
1 test - 400 sindroma (popis)
Uvod u analizu kromosomskih mikronizova.
Informacije za liječnike
Pravila za uzimanje materijala za analizu kromosomskih mikronizova
Kromosomske bolesti su skupina teških nasljednih bolesti uzrokovanih promjenom broja kromosoma u kariotipu ili strukturnim promjenama pojedinih kromosoma. Ovu skupinu bolesti karakteriziraju višestruke kongenitalne malformacije, intrauterini i postnatalni zastoj u rastu, zastoj u psihomotornom razvoju, kraniofacijalne dismorfije, disfunkcija živčanog, endokrinog i imunološkog sustava (Vorsanova S.G.
i sur., 1999.; Puzyrev V.P. i sur., 1997).
Učestalost kromosomskih anomalija je 5-7 na 1000 novorođenčadi. U općoj skupini nedonoščadi, kromosomska patologija je oko 3%. Štoviše, među prerano rođenim bebama s kongenitalnim malformacijama, razina kromosomskih abnormalnosti doseže 18%, au prisutnosti višestrukih kongenitalnih malformacija - više od 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).
Etiološki čimbenici kromosomske patologije su sve vrste kromosomskih mutacija (delecije, duplikacije, inverzije, translokacije) i neke genomske mutacije (aneuploidija, triploidija, tetraploidija).
Čimbenici koji pridonose pojavi kromosomskih abnormalnosti uključuju ionizirajuće zračenje, izloženost određenim kemikalijama, teške infekcije i intoksikacije. Jedan od vanjskih čimbenika je dob roditelja: starije majke i očevi češće rađaju djecu s poremećajima kariotipa. Važnu ulogu u nastanku kromosomskih abnormalnosti ima uravnotežena prisutnost kromosomskih abnormalnosti. Puni oblici kromosomskih sindroma nastaju kao posljedica utjecaja štetnih čimbenika na spolne stanice u mejozi, dok se kod mozaičnih oblika negativni događaji javljaju tijekom intrauterinog života fetusa u mitozi (Vorsanova S.G. i sur., 1999.).
Downov sindrom - trisomija na 21. kromosomu (Vorsanova S.G. i sur., 1999.; Lazyuk G.I., 1991.; Sox A.W., 1999.). Učestalost kod novorođenčadi je 1:700-1:800. Citogenetske varijante Downovog sindroma predstavljene su jednostavnom potpunom grisomijom 21 (94-95%), translokacijskim oblikom (4%), mozaičnim oblicima (oko 2%). Omjer dječaka i djevojčica među novorođenčadima s Downovim sindromom je 1:1.
Djeca s Downovim sindromom rađaju se na vrijeme, ali s umjerenom prenatalnom pothranjenošću (8-10% ispod prosjeka). Bolesnike s Downovim sindromom karakteriziraju brahicefalija, mongoloidni rez očiju, okruglo, spljošteno lice, ravan zatiljak, ravna stražnja strana nosa, epikantus, velik, obično ispupčen jezik, deformirane ušne školjke, mišićna hipotonija, klinodaktilija V, brahimezofalangilija V, teška hipoplazija srednje falange i jedinog fleksijskog nabora na malom prstu, promjene dermatoglifa (4-prsti nabor), nizak rast. Patologija oka uključuje Brushfieldove mrlje, katarakta se često nalazi kod starije djece. Downov sindrom karakteriziraju kongenitalne malformacije srca (40%) i gastrointestinalnog trakta (15%). Najčešći tip kongenitalne srčane bolesti su septalni defekti, od kojih je najteža atrioventrikularna komunikacija (oko 36%). Kongenitalne malformacije probavnog trakta predstavljene su atrezijom i stenozom duodenuma. Djecu s Downovim sindromom karakterizira teška mentalna retardacija: 90% djece ima oligofreniju u fazi imbecilnosti.
Lezije imunološkog sustava predstavljene su sekundarnim imunodeficijencijama uzrokovanim oštećenjem staničnih i humoralnih veza. Leukemije su česte u pacijenata sa sindromom.
Za potvrdu dijagnoze provodi se citogenetička studija. Diferencijalna dijagnoza se provodi s drugim kromosomskim abnormalnostima, kongenitalnom hipotireozom.
Liječenje je simptomatsko, kirurška korekcija kongenitalnih malformacija.
Patauov sindrom - trisomija 13. kromosoma (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Učestalost ovog sindroma je 1:5000 novorođenčadi. Citogenetske varijante: jednostavna potpuna trisomija 13. kromosoma i različiti translokacijski oblici. Omjer spolova je blizu 1:1.
Djeca s Patauovim sindromom rađaju se s pravom prenatalnom pothranjenošću (25-30% ispod prosjeka). Polihidramnion je česta komplikacija trudnoće (oko 50%). Patauov sindrom karakterizira višestruki BIIP lubanje i lica: rascjep usne i nepca (obično obostrano), smanjeni opseg lubanje (rijetko se viđa trigonocefalija), koso, nisko čelo, uske palpebralne fisure, udubljeni hrbat nosa, široka baza nos, nisko postavljene i deformirane ušne školjke, defekti vlasišta. Primjećuje se polidaktilija i fleksorni položaj šake (drugi i četvrti prst su prineseni dlanu i potpuno ili djelomično prekriveni prvim i petim prstom).
Za bolesnike s Patauovim sindromom karakteristične su sljedeće malformacije unutarnjih organa: defekti pregrada srca, nepotpuna rotacija crijeva, ciste bubrega i malformacije genitalnih organa. Većina djece s Patauovim sindromom umire u prvim danima ili mjesecima života (oko 95% - prije 1 godine).
Za potvrdu dijagnoze provodi se citogenetička studija. Diferencijalna dijagnoza se provodi s drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti, Meckelovim sindromom, sindromom oro-facijalni prst tip II, Opitzovom trigonocefalijom.
Edwardsov sindrom - trisomija 18 (Vorsanova S.G. i sur., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Učestalost ovog sindroma je 1:5000-7000 novorođenčadi. Citogenetske varijante gotovo su u potpunosti posljedica jednostavne potpune trisomije 18, a rjeđe mozaičnih oblika bolesti. Odnos spolova je M:Ž = 1:3.
Djeca s Edwardsovim sindromom rađaju se s teškom prenatalnom pothranjenošću (porođajna težina - 2200). Lubanja je dolihocefalnog oblika, s mikrostomijom, uskim i kratkim palpebralnim fisurama, izbočenom glabelom, deformiranom i nisko položenom ušnom školjkom. Karakterističan je fleksorni položaj šaka, međutim, za razliku od Patauovog sindroma, adukcija drugog i trećeg prsta je izraženija, prsti su savijeni samo u prvom interfalangealnom zglobu.
Edwardsov sindrom karakteriziraju malformacije srca i velikih krvnih žila (oko 90% slučajeva). Prevladavaju defekti ventrikularnog septuma. Učestalost valvularnih defekata je visoka: u 30% slučajeva javlja se aplazija jednog listića semilunarne valvule aorte i / ili plućne arterije. Ovi defekti imaju dijagnostičku vrijednost, jer su rijetki u drugim kromosomskim bolestima. Opišite malformacije gastrointestinalnog trakta (oko 50% slučajeva), očiju, pluća i mokraćnog sustava. Djeca s Edwardsovim sindromom umiru u ranoj dobi od komplikacija uzrokovanih BIIP-om.
Za potvrdu dijagnoze provodi se studija kariotipa. Diferencijalna dijagnoza se provodi sa Smith-Lemli-Opitzovim sindromima, cerebro-okulo-facioskeletnim, VATER-asocijacijom.
Shereshevsky Turnerov sindrom (Bochkov N-P., 1997; Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Učestalost sindroma je 1:2000-1:5000 novorođenčadi. Citogenetski oblici su raznoliki. U 50-70% slučajeva uočena je prava monosomija u svim stanicama (45, XO). Postoje i drugi oblici kromosomskih anomalija: delecija kratkog ili dugog kraka X kromosoma> mi, izokromosomi, prstenasti kromosomi, razni oblici mozaicizma (30-40%).
U novorođenčadi i dojenčadi javlja se kratak vrat s viškom kože i pterigoidnim naborima, limfni edem stopala, nogu, šaka i podlaktica, što je odraz anomalija u razvoju različitih dijelova limfnog sustava. Kod trećine bolesnika dijagnoza se postavlja tijekom neonatalnog razdoblja. U budućnosti, glavne kliničke manifestacije su nizak rast, nerazvijenost sekundarnih spolnih karakteristika, hipogonadizam i neplodnost. Opisane su srčane greške, greške bubrega, široki prsni koš, epikantus, mikrognatija, visoko nepce.
Za potvrdu dijagnoze provodi se citogenetička studija.
Liječenje", kirurška korekcija kongenitalne srčane bolesti (CHD), plastična korekcija vrata, hormonska nadomjesna terapija.
Wolf-Hirschhornov sindrom - djelomična monosomija kratkog kraka 4. kromosoma (Kozlova S.I. i sur., 1996.; Lazyuk G.I., 1991.). Učestalost - 1:100 000 novorođenčadi. Sindrom je uzrokovan delecijom segmenta kratkog kraka četvrtog kromosoma. Među djecom s Wolff-Hirschhornovim sindromom prevladavaju djevojčice.
Izraženi zaostatak u tjelesnom i psihomotornom razvoju jedan je od glavnih kliničkih znakova sindroma. U ovoj je bolesti prenatalna pothranjenost izraženija nego u drugim kromosomskim bolestima: prosječna porođajna težina donošene djece je 2000 g. Karakteristične su sljedeće kraniofacijalne dismorfije: umjereno izražena mikrocefalija, korakoidni nos, hipertelorizam, epikantus, velike, izbočene ušne školjke. , rascjepi usana i nepca, anomalije očnih jabučica, antimongoloidni rez očiju, mala usta. Tu su i hipospadija, kriptorhidizam, sakralna fosa, deformacija stopala, konvulzivni sindrom. Više od 50% djece ima urođene malformacije srca, bubrega, gastrointestinalnog trakta.
Sindrom "mačjeg krika" - djelomična monosomija kratkog kraka kromosoma 5, (5p) sindrom (Kozlova S.I. i sur., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Učestalost ovog sindroma je 1:45 000 novorođenčadi. U većini slučajeva detektira se delecija kratkog kraka petog kromosoma, postoji mozaicizam u deleciji, formiranje prstenastog kromosoma i translokacije (oko 15%). Djevojčice s ovim sindromom su češće od dječaka.
Najkarakterističniji klinički znakovi 5p-sindroma su specifičan plač koji podsjeća na mačje mijaukanje te psihička i tjelesna nerazvijenost. Opisane su sljedeće kraniofacijalne anomalije: mikrocefalija, nisko postavljene, deformirane ušne školjke, mjesečasto lice, hipertelorizam, epikantus, strabizam, mišićna hipotenzija, dijastaza rektusa abdominisa. "Mačji krik", u pravilu, nastaje zbog promjena u grkljanu (suženje, mekoća hrskavice, otok i neuobičajeno nabiranje sluznice, smanjenje epiglotisa).
Kongenitalne malformacije unutarnjih organa su rijetke. Postoje kongenitalne malformacije srca, središnjeg živčanog sustava, bubrega, gastrointestinalnog trakta. Većina bolesnika umire u prvim godinama života, oko 10% doživi dob od deset godina.
Za potvrdu dijagnoze provodi se citogenetička studija. Diferencijalna dijagnoza se provodi s drugim kromosomskim abnormalnostima.
mikrocitogenetski sindromi. U ovu skupinu bolesti spadaju sindromi uzrokovani manjim diobama ili duplikacijama strogo definiranih dijelova kromosoma. Njihova prava etiološka priroda utvrđena je pomoću molekularnih citogenetskih metoda (Bočkov N.P., 1997).
Sindrom Cornelia de Lange (Kozlova S.I. i sur., 1996.; Puzyrev V.G1. i sur., 1997.). Učestalost ovog sindroma je 1:12 000 novorođenčadi. Sindrom je uzrokovan mikroduplikacijom dugog kraka 3. kromosoma - dup (3) (q25-q29). Omjer spolova M:Ž = 1:1.
Djeca u pravilu zaostaju u rastu i psihomotornom razvoju. Ovaj sindrom karakteriziraju sljedeće kraniofacijalne dismorfije: mikrocefalija, sinofrizam, tanke obrve, duge, zakrivljene trepavice, mali nos s nosnicama prema naprijed, deformirane ušne školjke, dugi filter, tanka gornja usna, visoko nepce i rascjep nepca. Karakteristične značajke su akromikrija, oligodaktilija, klinodaktilija V, hipoplazija radijusa. Opisuju se miopija, astigmatizam, atrofija vidnog živca, strabizam, kasno nicanje zuba, veliki međuzubni prostori, hipertrihoza, visok glas, hipertonus mišića. Ovaj sindrom karakteriziraju sljedeće kongenitalne malformacije: policistična bolest bubrega, hidronefroza, stenoza pilorusa, kriptorhizam, hipospadija, intestinalne malformacije, kongenitalna srčana bolest.
Opisane su dvije kliničke varijante sindroma. Klasična varijanta popraćena je teškom prenatalnom pothranjenošću, značajnim kašnjenjem u tjelesnom i mentalnom razvoju i teškim malformacijama. Benigne - anomalije lica i kostura, blagi zastoj u psihomotornom razvoju, kongenitalne malformacije, u pravilu, nisu karakteristične.
Dijagnoza se postavlja klinički na temelju fenotipskih obilježja. Diferencijalna dijagnoza se provodi s Coffin-Sirisovim sindromom.
Lisencefalijski sindrom (Miller-Dickerov sindrom)
(Kozlova S.I. i sur., 1996.; Puzyrev V.II. i sur., 1997.). Sindrom je uzrokovan mikrodelecijom kratkog kraka 17. kromosoma - del (17) (t. 13.3). Omjer spolova M:Ž = 1:1.
Bolest karakterizira izraženo zaostajanje u psihomotornom razvoju, konvulzivni sindrom. Kraniofacijalne dismorfije uključuju: mikrocefaliju, visoko čelo, suženo u sljepoočnim regijama, izbočeni zatiljak, rotirane ušne školjke sa zaglađenim uzorkom, antimongoloidni očni prorez, hipertelorizam očiju, "karpijasta" usta, mikrognatija, hipertrihoza lica. Karakterizira ga polidaktilija, kampodaktilija, poprečni palmarni nabor, mišićna hipotenzija, otežano gutanje, apneja, pojačani tetivni refleksi, decerebrirana rigidnost.
Opisani su sljedeći VNR-ovi: BIIC, agenezija bubrega, atrezija dvanaesnika, kriptorhizam. Bolesnici umiru u ranom djetinjstvu. Na obdukciji se otkriva odsutnost brazda i vijuga u moždanim hemisferama.
Dijagnoza se temelji na karakteristikama fenotipa i kliničke slike, kao i podataka iz molekularne genetičke studije. Diferencijalna dijagnoza se provodi s kromosomskom patologijom, Zellwegerovim sindromom.
Smith-Magenisov sindrom (Smith A.C.M. i sur., 2001.). Učestalost ovog sindroma je 1:25 000 novorođenčadi. Sindrom je uzrokovan intersticijskom delecijom kratkog kraka 17. kromosoma - del (17) (pi 1.2). U 50% slučajeva opisano je smanjenje motoričke aktivnosti fetusa u prenatalnom razdoblju. Težina i visina djece pri rođenju su normalni, u budućnosti pokazatelji rasta i težine zaostaju za dobnom normom.
Smith-Magenisov sindrom karakterizira specifičan fenotip, zaostajanje u mentalnom i tjelesnom razvoju te karakteristike ponašanja. Dismorfije lica uključuju: hipoplaziju srednjeg dijela lica, široko, četvrtasto lice, brahicefaliju, izbočeno čelo, sinofrizus, mongoloidni rez očiju, duboko usađene oči, širok hrbat nosa, kratak okrenut nos, mikrognatiju, debeo, okrenuta gornja usna. Jedan od karakterističnih kliničkih simptoma je mišićna hipotenzija, hiporefleksija, slabije sisanje, gutanje, bilježi se gastroezofagealni refluks. U dojenačkoj dobi javljaju se poremećaji spavanja (pospanost, često uspavljivanje, letargija).
Dijagnoza se temelji na kombinaciji fenotipskih i bihevioralnih karakteristika, podataka iz molekularne genetičke studije. Diferencijalna dijagnoza se provodi s Prader-Willijevim, Williamsovim, Martin-Bellovim sindromom, velokardiofacijalnim sindromom.
Beckwith-Wiedemannov sindrom (Kozlova S.I. i sur., 1996.). Sindrom spada u skupinu sindroma s uznapredovalim tjelesnim razvojem, a uzrokovan je duplikacijom kratkog kraka 11. kromosoma: dup(ll)(pl5).
Pri rođenju se u pravilu primjećuje makrosomija s povećanjem mišićne mase i potkožnog masnog sloja (težina veća od 4 kg). U nekim slučajevima, napredak u tjelesnom razvoju razvija se postnatalno. U neonatalnom razdoblju može se razviti hipoglikemija. Najčešći su makroglosija, omfalokela, ponekad - divergencija rektus abdominis mišića. Karakterističan znak sindroma su okomiti utori na ušnim školjkama, rjeđe zaobljeni utisci na stražnjoj površini kovrče. Tipičan znak je visceromegalija: opisano je povećanje jetre, bubrega, gušterače, srca, maternice, mjehura, timusa. Obilježen mikrocefalijom, hidrocefalusom, izbočenim zatiljkom, malokluzijom, egzoftalmusom, hemiginertrofijom, stanjima imunodeficijencije, moguća je umjerena mentalna retardacija. Dob kostiju je ispred dobi za putovnicu. Maligni tumori se razvijaju u 5% slučajeva. Otkrivaju se hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, hikalcemija.
Dijagnoza se temelji na ukupnoj kliničkoj slici i rezultatima molekularno-genetske studije. Diferencijalnu dijagnozu treba napraviti s kongenitalnom hipotireozom, omfalokelom.
Kromosomske bolesti velika su skupina prirođenih nasljednih bolesti. Oni zauzimaju jedno od vodećih mjesta u strukturi ljudske nasljedne patologije. Prema citogenetskim studijama među novorođenčadi, učestalost kromosomske patologije je 0,6-1,0%. Najveća učestalost kromosomske patologije (do 70%) zabilježena je u materijalu ranih spontanih pobačaja.
Posljedično, većina kromosomskih abnormalnosti kod ljudi je nekompatibilna čak i s ranim fazama embriogeneze. Takvi se embriji eliminiraju tijekom implantacije (7-14 dana razvoja), što se klinički očituje kao kašnjenje ili gubitak menstrualnog ciklusa. Neki embriji umiru ubrzo nakon implantacije (rani pobačaji). Relativno malo varijanti brojčanih kromosomskih anomalija kompatibilne su s postnatalnim razvojem i dovode do kromosomskih bolesti (Kuleshov N.P., 1979.).
Kromosomske bolesti javljaju se kao posljedica oštećenja genoma koja nastaju tijekom sazrijevanja gameta, tijekom oplodnje ili u ranim fazama cijepanja zigote. Sve kromosomske bolesti mogu se podijeliti u tri velike skupine: 1) povezane s oštećenom ploidnošću; 2) uzrokovane kršenjem broja kromosoma; 3) povezana s promjenama u strukturi kromosoma.
Kromosomske anomalije povezane s poremećajima ploidije predstavljene su triploidijom i tetraploidijom, koje se javljaju uglavnom u materijalu spontanih abortusa. Zabilježeni su samo izolirani slučajevi rođenja triploidne djece s teškim malformacijama koje nisu kompatibilne s normalnom životnom aktivnošću. Triploidija se može pojaviti i kao rezultat digenije (oplodnja diploidnog jajašca haploidnim spermatozoidom), i zbog diandije (obrnuta verzija) i dispermije (oplodnja haploidnog jajašca dvama spermatozoidima).
Kromosomske bolesti povezane s kršenjem broja pojedinačnih kromosoma u skupu predstavljene su ili cijelom monosomijom (jedan od dva homologna kromosoma u normi) ili cijelom trisomijom (tri homologa). Potpuna monosomija u živorođene djece javlja se samo na X kromosomu (Shereshevsky-Turnerov sindrom), budući da većina monosomija na preostalim kromosomima skupa (Y kromosom i autosomi) umire u vrlo ranim fazama intrauterinog razvoja i prilično je rijetka čak iu materijalu spontano pobačenih embrija i fetusa.
Međutim, treba napomenuti da se monosomija X s prilično visokom učestalošću (oko 20%) otkriva u spontanim pobačajima, što ukazuje na njenu visoku prenatalnu smrtnost, koja iznosi preko 99%. Uzrok smrti embrija s monosomijom X u jednom slučaju i živorođenih djevojčica sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom u drugom nije poznat. Postoji niz hipoteza koje objašnjavaju ovu činjenicu, od kojih jedna povezuje povećanu smrt X-monosomskih embrija s većom vjerojatnošću manifestacije recesivnih letalnih gena na jednom X kromosomu.
Cijele trisomije u živorođene djece pojavljuju se na kromosomima X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 i 22. Najveća učestalost kromosomskih poremećaja - do 70% opažena je u ranim pobačajima. Trisomije na kromosomima 1, 5, 6, 11 i 19 rijetke su čak iu abortivnom materijalu, što ukazuje na veliko morfogenetsko značenje ovih kromosoma. Češće se pojavljuju cijele mono- i trisomije na određenom broju kromosoma skupa u mozaičkom stanju kako kod spontanih pobačaja tako i kod djece s CMHD (višestrukim kongenitalnim malformacijama).
Kromosomske bolesti povezane s kršenjem strukture kromosoma predstavljaju veliku skupinu sindroma djelomične mono- ili trisomije. U pravilu nastaju kao rezultat strukturnih preraspodjela kromosoma prisutnih u zametnim stanicama roditelja, što zbog poremećaja rekombinacijskih procesa u mejozi dovodi do gubitka ili viška fragmenata kromosoma uključenih u preuređenje. Djelomične mono- ili trisomije poznate su za gotovo sve kromosome, ali samo neki od njih tvore jasno dijagnosticirane kliničke sindrome.
Fenotipske manifestacije ovih sindroma više su polimorfne od onih sindroma cijele mono- i trisomije. To je djelomično zbog činjenice da veličina fragmenata kromosoma i, posljedično, njihov genski sastav, može varirati u svakom pojedinačnom slučaju, kao i činjenica da u prisutnosti kromosomske translokacije u jednog od roditelja, djelomična trisomija na jedan kromosom u djeteta može se kombinirati s djelomičnom monosomijom na drugom.
Kliničke i citogenetske karakteristike sindroma povezanih s numeričkim anomalijama kromosoma.
1. Sindrom Patau (trisomija na 13. kromosomu). Prvi put opisan 1960. Citogenetske varijante mogu biti različite: cijela trisomija 13 (nedisjunkcija kromosoma tijekom mejoze, u 80% slučajeva kod majke), translokacijska varijanta (Robertsonove translokacije D / 13 i G / 13), mozaični oblici, dodatni prstenasti kromosom 13, izokromosomi.
Bolesnici imaju ozbiljne anomalije građe: rascjep mekog i tvrdog nepca, rascjep usne, nerazvijenost ili odsutnost očiju, nepravilno oblikovane nisko postavljene uši, deformirane kosti šaka i stopala, brojne poremećaje unutarnjih organa, npr. srčane mane (defekti septuma i velikih krvnih žila) ). Duboko idiotski. Očekivano trajanje života djece je manje od godinu dana, češće 2-3 mjeseca. Učestalost populacije je 1 u 7800.
2. Edwardsov sindrom (trisomija na kromosomu 18). Opisano 1960. Citogenetski, u većini slučajeva predstavljena je cijelom trisomijom 18 (gametna mutacija jednog od roditelja, češće s majčine strane). Osim toga, susreću se i mozaični oblici, a vrlo rijetko se uočavaju translokacije. Kritični segment odgovoran za formiranje glavnih obilježja sindroma je segment 18q11. Nisu pronađene kliničke razlike između citogenetskih oblika. Bolesnici imaju usko čelo i široki izbočeni potiljak, vrlo niske deformirane uši, nerazvijenost donje čeljusti, široke i kratke prste. Iz
unutarnje malformacije treba istaknuti kombinirane malformacije kardiovaskularnog sustava, nepotpunu rotaciju crijeva, malformacije bubrega itd. Djeca s Edwardsovim sindromom imaju nisku porođajnu težinu. Postoji zaostatak u psihomotornom razvoju, idiotizam i imbecilnost. Očekivano trajanje života do godinu dana - 2-3 mjeseca. Učestalost populacije je 1 u 6500.
Downov sindrom (trisomija 21. kromosoma). Prvi put opisan 1866. od strane engleskog liječnika Downa. Populacijska učestalost je 1 slučaj na 600-700 novorođenčadi. Učestalost rađanja djece s ovim sindromom ovisi o dobi majke i naglo se povećava nakon 35 godina. Citogenetske varijante su vrlo raznolike, ali oko Sl. 15. S. Downa (6) gore (8) dolje
95% slučajeva predstavlja jednostavna trisomija kromosoma 21, kao rezultat nerazdvajanja kromosoma u mejozi kod roditelja. Prisutnost polimorfnih molekularno-genetičkih markera omogućuje određivanje specifičnog roditelja i stadija mejoze u kojem je došlo do nedisjunkcije. Unatoč intenzivnom proučavanju sindroma, uzroci nedisjunkcije kromosoma još uvijek nisu jasni. Etiološki važni čimbenici su intra- i ekstra-folikularno prekomjerno sazrijevanje jajašca, smanjenje broja ili odsutnost kijazmi u prvoj diobi mejoze. Zabilježeni su mozaični oblici sindroma (2%), Robertsonove varijante translokacije (4%). Oko 50% translokacijskih oblika naslijeđeno je od roditelja, a 50% su mutacije. de novo. Kritični segment odgovoran za formiranje glavnih obilježja sindroma je regija 21q22.
Bolesnici imaju skraćene udove, malu lubanju, ravan i širok nos, uske palpebralne fisure s kosim rezom, prepušteni nabor gornjeg kapka - epikantus, višak kože na vratu, kratke udove, poprečni četveroprsti palmarni nabor (majmunska brazda). Od nedostataka unutarnjih organa često se bilježe kongenitalne malformacije srca i gastrointestinalnog trakta, koje određuju očekivani životni vijek pacijenata. Karakterizira mentalna retardacija umjerene težine. Djeca s Downovim sindromom često su nježna i privržena, poslušna i pažljiva. Njihova održivost je smanjena.
Klinička i citogenetička obilježja sindroma povezanih s anomalijama spolnih kromosoma.
1. Shereshevsky-Turnerov sindrom (monosomija X-kromosoma). Ovo je jedini oblik monosomije kod ljudi koji može biti
nalaze u živorođenih. Osim jednostavne monosomije na X kromosomu, koja iznosi 50%, postoje mozaični oblici, delecije dugog i kratkog kraka X kromosoma, izo-X kromosomi, a također i prstenasti X kromosomi. Zanimljivo je primijetiti da 45,X/46,XY mozaicizam čini 2-5% svih pacijenata s ovim sindromom i karakterizira ga širok raspon značajki: od tipičnog Shereshevsky-Turnerovog sindroma do normalnog muškog fenotipa.
Populaciona učestalost je 1 na 3000 novorođenčadi. Bolesnici su niskog rasta, bačvastog prsa, širokih ramena, uske zdjelice, skraćenih donjih udova. Vrlo karakteristična značajka je kratak vrat s naborima kože koji se protežu od stražnjeg dijela glave (vrat sfinge). Imaju nisku dlakavost na potiljku, hiperpigmentaciju kože, smanjen vid i sluh. Unutarnji kutovi očiju su viši od vanjskih. Urođene malformacije srca i bubrega su česte. Pacijenti imaju nerazvijenost jajnika. Jalova. Intelektualni razvoj je u granicama normale. Postoji neki infantilizam emocija, nestabilnost raspoloženja. Pacijenti su prilično održivi.
2. Sindrom polisomije X ( trisomija X). Citogenetski se otkrivaju oblici 47,HHH, 48,HHHH i 49,HHHHH. S povećanjem broja X kromosoma povećava se stupanj odstupanja od norme. U žena s tetra- i pentasomijom X opisana su odstupanja u mentalnom razvoju, anomalije kostura i genitalnih organa. Žene s kariotipom 47,XXX u punom ili mozaičnom obliku općenito imaju normalan tjelesni i psihički razvoj te inteligenciju - unutar donje granice normale. Ove žene imaju niz ne-oštrih odstupanja u fizičkom razvoju, disfunkciju jajnika, preuranjenu menopauzu, ali mogu imati potomstvo. Populaciona učestalost je 1 na 1000 novorođenih djevojčica.
3. Klinefelterov sindrom. Opisano 1942. Populaciona učestalost je 1 na 1000 dječaka. Citogenetske varijante sindroma mogu biti različite: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Zapažene su i cjelovite i mozaične forme. Pacijenti visokog stasa s neproporcionalno dugim udovima. U djetinjstvu se odlikuju krhkom tjelesnošću, a nakon 40 godina su pretili. Razvijaju astenični ili eunuhoidni tip tijela: uska ramena, široka zdjelica, žensko taloženje masti, slabo razvijeno
muskulatura, rijetke dlake na licu. Bolesnici imaju nerazvijenost testisa, nedostatak spermatogeneze, smanjenu seksualnu želju, impotenciju i neplodnost. Obično se razvija mentalna retardacija. IQ ispod 80.
4. Sindrom polisemije Y-kromosoma (double-U ili "extra Y kromosom"). Populaciona učestalost je 1 na 1000 dječaka. Citogenetski obilježeni potpuni i mozaični oblici. Većina pojedinaca u tjelesnom i psihičkom razvoju ne razlikuje se od zdravih. Spolne žlijezde su normalno razvijene, rast obično visok, postoje neke anomalije zuba i koštanog sustava. Primjećuju se psihopatske osobine: nestabilnost emocija, antisocijalno ponašanje, sklonost agresiji, homoseksualnost. Bolesnici ne pokazuju značajnu mentalnu retardaciju, a neki pacijenti općenito imaju normalnu inteligenciju. U 50% slučajeva mogu imati normalno potomstvo.
Kliničke i genetske karakteristike sindroma povezanih sa strukturnim preraspodjelama kromosoma.
Sindrom "mačjeg krika" (monosomija 5p). Opisano 1963. Populaciona učestalost je 1 na 50 000. Citogenetske varijante variraju od djelomične do potpune delecije kratkog kraka kromosoma 5. Segment 5p15 je od velike važnosti za razvoj glavnih obilježja sindroma. Uz jednostavnu deleciju, uočeni su kružni kromosomi 5, mozaični oblici, kao i translokacije između kratkog kraka kromosoma 5 (uz gubitak kritičnog segmenta) i drugog autosoma.
Dijagnostički znakovi bolesti su: mikrocefalija, neobičan krik ili krik, koji podsjeća na mačje mijaukanje (osobito u prvim tjednima nakon rođenja); antimongoloidni rez očiju, strabizam, lice u obliku mjeseca, široki hrbat nosa. Ušne školjke su nisko postavljene i deformirane. Postoji poprečni palmarni nabor, anomalije u strukturi ruku i prstiju. Mentalna retardacija u fazi imbecila. Treba napomenuti da se takvi znakovi kao što su mjesečevo lice i mačji krik izglađuju s godinama, a mikrocefalija i strabizam postaju jasniji. Očekivano trajanje života ovisi o težini kongenitalnih malformacija unutarnjih organa. Većina bolesnika umire u prvim godinama života.
Klinička i citogenetička obilježja sindroma i zloćudnih novotvorina povezanih s mikrostrukturnim abnormalnostima kromosoma.
Nedavno su se kliničke i citogenetičke studije počele oslanjati na metode kromosomske analize visoke razlučivosti, što je omogućilo potvrdu pretpostavke o postojanju mikrokromosomskih mutacija, čija je detekcija na rubu mogućnosti svjetlosnog mikroskopa.
Standardnim citogenetskim metodama moguće je postići vizualnu rezoluciju kromosoma s najviše 400 segmenata, a korištenjem metoda analize prometafaze koju je predložio Younis 1976. godine moguće je dobiti kromosome s do 550-850 segmenata. Manji poremećaji u strukturi kromosoma mogu se otkriti ovim metodama kromosomske analize ne samo kod bolesnika s CMHD-om, već i kod nekih nepoznatih mendelskih sindroma, raznih malignih tumora. Većina sindroma povezanih s kromosomskim mikroabnormalnostima je rijetka - 1 slučaj na 50 000-100 000 novorođenčadi.
Retinoblastom. Bolesnici s retinoblastomom - zloćudnim tumorom mrežnice, čine 0,6-0,8% svih oboljelih od raka. Ovo je prvi tumor za koji je utvrđena povezanost s kromosomskom patologijom. Citogenetski, ova bolest otkriva mikrodeleciju kromosoma 13, segmenta 13q14. Osim mikrodelecija, postoje mozaični oblici i translokacijske varijante. Opisano je nekoliko slučajeva translokacije segmenta kromosoma 13 na kromosom X.
Nije bilo korelacije između veličine izbrisanog fragmenta i fenotipskih manifestacija. Bolest obično počinje u dobi od oko 1,5 godine, a prvi znakovi su sjaj zjenica, usporena reakcija zjenice na svjetlo, a zatim slabljenje vida do sljepoće. Komplikacije retinoblastoma su ablacija retine, sekundarni glaukom. Godine 1986. otkriven je tumor supresorski gen u kritičnom segmentu 13ql4 IRB, koji je bio prvi anti-onkogen otkriven kod ljudi.
Monogene bolesti koje se očituju kromosomskom nestabilnošću.
Do danas su ustanovljene nove vrste varijabilnosti genoma koje se po učestalosti i mehanizmima razlikuju od uobičajenog procesa mutacije. Jedna od manifestacija nestabilnosti genoma na staničnoj razini je kromosomska nestabilnost. Nestabilnost kromosoma procjenjuje se povećanjem spontane i/ili inducirane učestalosti kromosomskih aberacija i izmjena sestrinskih kromatida (SChO). Prvi put povećana učestalost spontanih kromosomskih aberacija prikazana je 1964. godine u bolesnika s Fanconijevom anemijom, a povećana učestalost CHO u Bloomovom sindromu. Godine 1968. utvrđeno je da je xeroderma pigmentosa - fotodermatoza, kod koje je povećana učestalost kromosomskih aberacija izazvanih UV zračenjem, povezana s kršenjem sposobnosti stanica da popravljaju (popravljaju) svoju DNA od oštećenja uzrokovanih UV zračenjem.
Trenutno je poznato oko jedan i pol tuceta monogenih patoloških znakova povezanih s povećanom krhkošću kromosoma. Kod ovih bolesti nema specifičnih mjesta oštećenja kromosoma, ali se ukupna učestalost kromosomskih aberacija povećava. Molekularni mehanizam ovog fenomena najčešće je povezan s defektima pojedinih gena koji kodiraju enzime za popravak DNK. Stoga se većina bolesti praćenih kromosomskom nestabilnošću naziva i bolestima popravka DNK. Unatoč činjenici da se ove bolesti razlikuju po kliničkim manifestacijama, sve ih karakterizira povećana sklonost zloćudnim novotvorinama, znakovi preranog starenja, neurološki poremećaji, stanja imunodeficijencije, kongenitalne malformacije, kožne manifestacije, a često se uočava i mentalna retardacija.
Osim mutacija u genima za popravak DNA, bolesti s kromosomskom nestabilnošću mogu se temeljiti na defektima u drugim genima koji osiguravaju stabilnost genoma. U posljednje vrijeme sve je više podataka da, osim bolesti koje se očituju nestabilnošću kromosomske strukture, postoje i monogeni defekti koji dovode do bolesti s nestabilnošću broja kromosoma. Rijetka patološka stanja mogu se izdvojiti kao takva neovisna skupina monogenskih bolesti, što ukazuje na nenasumično, nasljedno određenu prirodu nedisjunkcije kromosoma u somatskim stanicama tijekom embriogeneze.
Citogenetskim pregledom ovih bolesnika u malom dijelu stanica (obično 5-20%) otkriva se somatski mozaicizam na nekoliko kromosoma skupa odjednom, ili jedan bračni par može imati nekoliko sibsa s kromosomskim mozaicizmom. Pretpostavlja se da su takvi bolesnici "mitotski mutanti" za recesivne gene koji kontroliraju pojedine faze prolaska mitoze. Nema sumnje da je većina tih mutacija smrtonosna, a preživjeli pojedinci imaju relativno blage oblike patologije stanične diobe. Unatoč činjenici da su gore navedene bolesti uzrokovane defektima u pojedinim genima, provođenje citogenetske studije kod pacijenata sa sumnjom na ovu patologiju pomoći će liječniku u diferencijalnoj dijagnozi ovih stanja.
Bolesti s nestabilnošću strukture kromosoma:
Bloomov sindrom. Opisano 1954. Glavne dijagnostičke značajke su: niska porođajna težina, zastoj u rastu, usko lice s leptirastim eritemom, masivan nos, stanja imunodeficijencije, sklonost malignim neoplazmama. Mentalna retardacija nije zabilježena u svim slučajevima. Citogenetski je karakteriziran povećanjem broja sestrinskih kromatidnih izmjena (SChO) po stanici do 120-150, iako normalno njihov broj ne prelazi 6-8 izmjena po 1 stanici. Osim toga, s visokom učestalošću otkrivaju se lomovi kromatida, kao i dicentrici, prstenovi i fragmenti kromosoma. Pacijenti imaju mutacije u genu DNA ligaze 1 koji se nalazi na kromosomu 19 - 19q13.3, ali gen Bloomovog sindroma mapiran je u segmentu 15q26.1.
Anemija Fanconi . Bolest s autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja. Opisano 1927. Glavne dijagnostičke značajke: hipoplazija radijusa i palca, zastoj u rastu i razvoju, hiperpigmentacija kože u ingvinalnim i aksilarnim područjima. Osim toga, zabilježena je hipoplazija koštane srži, sklonost leukemiji i hipoplazija vanjskih genitalnih organa. Citogenetski je karakteriziran višestrukim kromosomskim aberacijama - lomovima kromosoma i izmjenama kromatida. Ovo je genetski heterogena bolest, tj. klinički sličan fenotip je posljedica mutacija u različitim genima. Postoji najmanje 7 oblika ove bolesti: A - gen je lokaliziran u segmentu 16q24.3; B - lokalizacija gena je nepoznata; C - 9q22.3; D - Zr25,3; E - 6r22; Ž - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Najčešći oblik je A – oko 60% oboljelih.
Wernerov sindrom (sindrom preranog starenja). Bolest s autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja. Opisano 1904. Glavne dijagnostičke značajke su: prerano sijeđenje i ćelavost, atrofija potkožnog masnog i mišićnog tkiva, katarakta, rana ateroskleroza, endokrina patologija (dijabetes melitus). Karakteristični su neplodnost, visok glas, sklonost malignim neoplazmama. Bolesnici umiru u dobi od 30-40 godina. Citogenetski karakteriziran klonovima stanica s različitim kromosomskim translokacijama (mozaicizam za različite translokacije). Gen bolesti nalazi se u segmentu 8p11-p12.
Fragilni X sindrom.
U pravilu, lomovi kromosoma ili kromatidni razmaci koji se češće javljaju u određenim specifičnim segmentima kromosoma (tzv. lomljiva mjesta ili krhka mjesta kromosoma) nisu povezani s nikakvim bolestima. Međutim, postoji iznimka od ovog pravila. Godine 1969., kod pacijenata sa sindromom praćenim mentalnom retardacijom, pronađena je prisutnost specifičnog citogenetskog markera - u distalnom dijelu dugog kraka kromosoma X u segmentu Xq27.3 zabilježen je razmak ili razmak kromatida. u pojedinim stanicama.
Kasnije se pokazalo da su prvi klinički opis obitelji sa sindromom u kojem je mentalna retardacija vodeći klinički znak opisali još 1943. godine engleski liječnici P. Martin i Y. Bell. Martin-Bellov sindrom ili fragilni X sindrom karakterizira fragilni (lomljivi) X kromosom u Xq27.3 segmentu, koji se detektira u posebnim uvjetima kulture stanica u mediju s nedostatkom folne kiseline.
Krhko mjesto u ovom sindromu označeno je kao FRAXA. Glavni dijagnostički znakovi bolesti su: mentalna retardacija, široko lice s obilježjima akromegalije, velike stršeće uši, autizam, hiperpokretljivost, slaba koncentracija, govorne mane, izraženije u djece. Također postoje abnormalnosti vezivnog tkiva s hiperekstenzibilnošću zgloba i defektom mitralnog zaliska. Samo 60% muškaraca s krhkim kromosomom X ima relativno kompletan niz kliničkih znakova, 10% pacijenata nema anomalije lica, 10% ima samo mentalnu retardaciju bez drugih znakova.
Fragilni X sindrom je zanimljiv zbog svog neobičnog nasljeđa i visoke populacijske učestalosti (1 u 1500-3000). Neobično nasljeđe je da samo 80% muškaraca koji nose mutirani gen ima znakove bolesti, dok je preostalih 20% i klinički i citogenetski normalan, iako su nakon prijenosa mutacije na svoje kćeri mogli utjecati na unuke. Ovi ljudi se nazivaju prenosioci, tj. prijenosnici neeksprimiranog mutantnog gena koji postaje eksprimiran u sljedećim generacijama.
Osim toga, postoje dvije vrste žena - heterozigotnih nositelja mutiranog gena:
a) kćeri muških prenositelja koje nemaju simptome bolesti, kod kojih nije otkriven fragilni X kromosom;
b) unuke normalnih muških prenositelja i sestre oboljelih muškaraca, koje pokazuju kliničke znakove bolesti u 35% slučajeva.
Dakle, mutacija gena u Martin-Bell sindromu postoji u dva oblika koji se razlikuju po svojoj penetrantnosti: prvi oblik je fenotipski nemanifestirana premutacija koja prelazi u punu mutaciju (drugi oblik) kada prolazi kroz žensku mejozu. Utvrđena je jasna ovisnost razvoja mentalne retardacije o položaju jedinke u rodovnici. Istodobno, fenomen anticipacije je dobro praćen - teža manifestacija bolesti u sljedećim generacijama.
Molekularni mehanizam mutacije postao je jasan 1991. godine, kada je karakteriziran gen odgovoran za razvoj ove bolesti. Gen je nazvan FMR1 (engleski - Fragile site Mental Retardation 1 - krhka regija kromosoma povezana s razvojem tipa 1 mentalne retardacije). Utvrđeno je da je temelj kliničkih manifestacija i citogenetske nestabilnosti u lokusu Xq27.3 višestruko povećanje prvog eksona gena FMR-1 jednostavnog trinukleotidnog ponavljanja CGG.
U normalnih ljudi broj ovih ponavljanja na kromosomu X kreće se od 5 do 52, dok je u bolesnih osoba njihov broj 200 ili više. Takav fenomen oštre, grčevite promjene u broju ponavljanja CGG kod pacijenata nazvan je povećanje broja ponavljanja trinukleotida: pokazalo se da širenje ponavljanja CGG značajno ovisi o spolu potomstva, primjetno je povećano. kada se mutacija prenosi s majke na sina. Važno je napomenuti da je ekspanzija ponavljanja nukleotida postzigotski događaj i da se događa u vrlo ranim fazama embriogeneze.
