Морфофункциональная характеристика адено- и нейрогипофиза. Связь гипофиза с гипоталамусом и периферическими эндокринными органами. Гипофиз. Источники эмбрионального развития. Морфо-функциональная характеристика адено- и нейрогипофиза. Регуляция функции

Расположение

Гипофиз располагается на основании головного мозга (нижней поверхности), в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости. Турецкое седло прикрыто отростком твёрдой оболочки головного мозга - диафрагмой седла, с отверстием в центре, через которое гипофиз соединён с воронкой гипоталамуса промежуточного мозга; посредством её гипофиз связан с серым бугром, расположенным на нижней стенке III желудочка. По бокам гипофиз окружён пещеристыми синусами.

Размеры

Размеры гипофиза достаточно индивидуальны: переднезадний размер колеблется от 5 до 13 мм, верхненижний - от 6 до 8 мм, поперечный

Строение

Гипофиз состоит из двух крупных различных по происхождению и структуре долей: передней - аденогипофиза (составляет 70-80 % массы органа) и задней - нейрогипофиза. Вместе с нейросекреторными ядрами гипоталамуса гипофиз образует гипоталамо-гипофизарную систему , контролирующую деятельность периферических эндокринных желёз.

Нейрогипофиз (задняя доля гипофиза)

Нейрогипо́физ , neurohypophysis , состоит из нервной доли и воронки , infundibulum , соединяющей нервную долю со срединным возвышением. Нервная доля образована клетками эпендимы (питуицитами) и окончаниями аксонов нейросекреторных клеток паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса промежуточного мозга, в которых и синтезируются вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин , транспортируемые по нервным волокнам, составляющим гипоталамо-гипофизарный тракт, в нейрогипофиз. В задней доле гипофиза эти гормоны депонируются и оттуда поступают в кровь. Воронка гипофиза, соединяясь с воронкой гипоталамуса, образует ножку гипофиза . Вазопрессин выполняет в организме две функции: 1) Усиление реабсорбции воды в собирательных трубочках почек (это антидиуретическая функция вазопрессина); 2) влияние на гладкую мускулатуру артериол, однако название "вазопрессин" не совсем соответствует свойству этого гормона суживать сосуды. Дело в том, что в нормальных физиологических концентрациях он сосудосуживающим эффектом не обладает. Сужение сосудов может происходить при экзогенном внедрении гормона в больших количествах или же при кровопотере, когда гипофиз интенсивно выделяет этот гормон. При недостаточности нейрогипофиза развивается синдром несахарного диабета, при котором с мочой в день может теряться значительное количество воды (15л/сутки), так как снижается её реабсорбция в собирательных трубочках. Окситоцин во время беременности не действует на матку, так как под воздействием прогестерона, выделяемого жёлтым телом, она становится нечувствительным к данному гормону. Окситоцин способствует сокращению миоэпителиальных клеток, способствующих выделению молока из молочных желез.

Аденогипофиз (передняя доля гипофиза)

Аденогипо́физ , adenohypophysis , состоит из железистых эндокринных клеток различных типов, каждый их которых, как правило, секретирует один из гормонов. Анатомически в нём выделяются pars distalis (бо́льшая часть аденогипофиза), pars tuberalis (листовидный вырост, окружающий ножку гипофиза, функции которого не ясны) и pars intermedia, которую правильнее обозначать как промежуточную долю гипофиза.

Промежуточная (средняя) доля гипофиза

У многих животных хорошо развита промежуточная доля гипофиза, расположенная между передней и задней долями. По происхождению она относится к аденогипофизу. У человека она представляет тонкую прослойку клеток между передней и задней долями, довольно глубоко заходящую в ножку гипофиза. Эти клетки синтезируют свои специфические гормоны - меланоцитстимулирующие и ряд других.

Развитие гипофиза

Закладка гипофиза происходит на 4-5 неделе эмбриогенеза . Передняя доля гипофиза развивается из эпителиального выпячивания дорсальной стенки ротовой бухты в виде пальцевидного выроста (кармана Ратке), направляющегося к основанию головного мозга, в области III желудочка, где встречается с будущей задней долей гипофиза, которая развивается позднее передней из отростка воронки промежуточного мозга.

Сосуды и нервы гипофиза

Кровоснабжение гипофиза осуществляется из верхних и нижних гипофизарных артерий, являющихся ответвлениями внутренней сонной артерии. Верхние гипофизарные артерии вступают воронку гипоталамуса и, проникая в мозг, разветвляются в первичную гемокапиллярную сеть ; эти капилляры собираются в портальные вены, которые направляются по ножке в переднюю долю гипофиза, где снова разветвляются на капилляры, образуя вторичную капиллярную сеть . Нижние гипофизарные артерии снабжают кровью преимущественно заднюю долю. Верхние и нижние гипофизарные артерии анастомозируют друг с другом. Венозный отток происходит в пещеристые и межпещеристые синусы твёрдой мозговой оболочки .

Гипофиз получает симпатическую иннервацию от сплетения внутренней сонной артерии. Кроме того, в заднюю долю проникают множество отростков нейросекреторных клеток гипоталамуса.

Функции гипофиза

В передней доле гипофиза соматотропоциты вырабатывают соматотропин, активирующий митотическую активность соматических клеток и биосинтез белка; лактотропоциты вырабатывают пролактин , стимулирующий развитие и функции молочных желез и жёлтого тела; гонадотропоциты - фолликулостимулирующий гормон (стимуляция роста фолликулов яичника, регуляция стероидогенеза) и лютеинизирующий гормон (стимуляция овуляции, образования жёлтого тела, регуляция стероидогенеза) гормоны; тиротропоциты - тиреотропный гормон (стимуляция секреции йодсодержащих гормонов тироцитами); кортикотропоциты - адренокортикотропный гормон (стимуляция секреции кортикостероидов в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников). В средней доле гипофиза меланотропоциты вырабатывают меланоцитстимулирующий гормон (регуляция обмена меланина); липотропоциты - липотропин (регуляция жирового обмена). В задней доле гипофиза питуициты активируют вазопрессин и окситоцин в накопительных тельцах.

Заболевания гипофиза и связанные с патологией гипофиза

• Гипофизарный нанизм
• Гипофизарный гипотиреоз
• Гипофизарный гипогонадизм
• Гиперпролактинемия
• Гипофизарный гипертиреоз

Гипофиз – это небольшая железа овальной формы. Состоит из передней доли, которая называется аденогипофиз; средней доли; и задней доли – нейрогипофиз.

Гормоны передней доли гипофиза.

1) Соматотропный гормон (СТГ) – гормон роста. Повышает синтез белков в организме. При гиперфункции в детском возрасте развивается гигантизм, в раннем возрасте – карликовость, во взрослом состоянии при гиперфункции – акромегалия (увеличивается рост пальцев, рук, нижней челюсти).

2) Тереотропный гормон: повышает активность секреторных клеток щитовидной железы. Количество его зависит от содержания в крови гормонов щитовидной железы.

3) Гонадотропные гормоны:

1. фолликулостимулирующий гормон: ускоряет созревание в яичниках фолликулов.

2. лютеинизирующий гормон: усиливает образование андрогенов и детрогенов.

3. лактагеный: усиливает лактацию.

4)Адренокортикотропный гормон (АКТГ): стимулирует образование гормонов коры надпочечников. Секреция его усиливается при стрессе.

Промежуточной долей вырабатывается 1 гормон в средней доли :

Меланоцитостимулирующий гормон: является результатом пигментации кожи.

Гормоны задней доли гипофиза.

1) антидиуретический гормон: влияет на количество выделяемой мочи. Др. название – вазопрессин. Усиливает реабсорбцию воды почечных канальцев. Гипофункция приводит к несахарному мочеизнурению.

2) окситоцин: необходим для нормальных родов, стимулирует сократительную деятельность мускулатуры матки.

text_fields

text_fields

arrow_upward

Гипофиз представляет собой эндокринный орган, в котором объеди­нены одновременно три железы, соответствующие его отделам или долям.
Передняя доля гипофиза получила название аденогипофиза. По морфологическим критериям это железа эпителиального происхожде­ния, содержащая несколько типов эндокринных клеток.
Задняя доля гипофиза, или нейрогипофиз, образуется в эмбриогенезе как выпячи­вание вентрального гипоталамуса и имеет общее с ним нейроэктодермальное происхождение. В нейрогипофизе локализованы веретенооб­разные клетки - питуициды и аксоны гипоталамических нейронов.
Третья, или промежуточная доля гипофиза, как и передняя -эпите­лиального происхождения, у человека практически отсутствует, но отчетливо выражена, например, у грызунов, мелкого и крупного ро­гатого скота. У человека функцию промежуточной доли гипофиза выполняет небольшая группа клеток передней части задней доли, эмбриологически и функционально связанных с аденогипофизом.

1.1. Кровоснабжение Аденогипофиза

Кровоснабжение аденогипофиза и нейрогипофиза характеризуется особенностями, во многом определяющими их функции. Артериаль­ные ветви внутренней сонной артерии и вилизиевого круга образуют верхнюю и нижнюю гипофизарные артерии. Верхняя гипофизарная артерия образует мощное капиллярное сплетение в срединном воз­вышении гипоталамуса, капилляры сливаясь формируют несколько длинных воротных вен, по ножке гипофиза спускающихся в аденогипофиз и вновь образующих в передней доле сеть синусоидальных капилляров. Следовательно, передняя доля гипофиза прямого арте­риального снабжения не получает, а кровь в нее поступает из сре­динного возвышения через воротную систему гипофиза. Эти осо­бенности кровоснабжения гипофиза играю основную роль в регуля­ции функций передней доли, поскольку аксоны нейросекреторных клеток гипоталамуса в области срединного возвышения образуют аксовазальные контакты и нейросекрет с регуляторными пептидами через воротные сосуды поступает в аденогипофиз. Задняя доля ги­пофиза получает артериальную кровь из нижней гипофизарной ар­терии. Наиболее интенсивный кровоток имеет место в аденогипофизе, при этом его уровень (0,8 мл/г/мин) выше, чем в большин­стве других тканей организма.

Венозные сосуды аденогипофиза впадают в венулы нейрогипофиза. Венозный отток из гипофиза осуществляется в пещеристый венозный синус твердой мозговой оболочки (меньшая часть) и далее в общий кровоток. Большая часть крови оттекает ретроградно в срединное возвышение, что играет определяющую роль в реализации механизмов обратной связи между гипофизом и гипоталамусом. Артериальные сосуды гипофиза получают симпатическую иннервацию по постганглионарным волокнам, тянущимся вдоль сосудистой сети.

1.2. Функции Аденогипофиза

Структура передней доли гипофиза представлена 8 типами клеток, из которых основная секреторная функция присуща хромафильным клеткам 5 групп. Выделяют следу­ющие типы клеток:

1) Ацидофильные красные клетки с мелкими гранулами или соматотрофы - вырабатывают соматотропин (СТГ, гормон роста);
2) Ацидофильные желтые клетки с крупными грану­лами или лактотрофы - вырабатывают пролактин;
3) Базофильные тиреотрофы - вырабатывают тиреотропин (тиреотропный гормон - ТТГ);
4) Базофильные гонадотрофы - вырабатывают гонадотропины: фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон - ФСГ) и лютропин (лютеинизирующий гормон — ЛГ);
5) Базофильные кортикотрофы-вырабатывают кортикотропин (адренокортикотропный гормон - АКТГ). Кроме того, также как и в клетках промежуточной доли, в базофильных кортикотрофах образуются бета- эндорфин и меланотропин, поскольку все эти вещества происходят из общей молекулы предшественника липотропинов.

Таким образом, в аденогипофизе синтезируются и секретируются пять основных типов гормонов:

1) Кортикотропин,
2) Гонадотропины (фоллитропин и лютропин),
3) Тиреотропин,
4) Пролактин,
5) Соматотро­пин.

Первые три из них обеспечивают гипофизарную регуляцию периферических эндокринных желез (коры надпочечников, половых желез и щитовидной железы), т.е. участвуют в реализации гипофизарного пути управления. Для двух других гормонов (соматотропина и пролактина) гипофиз выступает в роли периферической эндо­кринной железы, поскольку эти гормоны сами действуют на ткани-мишени (рис.5.1.). Регуляция секреции аденогипофизарных гормонов осуществляется с помощью гипоталамических нейропептидов, при­носимых кровью воротной системы гипофиза. Регуляторные нейропептиды называют «либеринами», если они стимулируют синтез и секрецию аденогипофизарных гормонов, или «статинами», если они останавливают гормональную продукцию аденогипофиза. Не для всех гипофизарных гормонов установлены статины, хотя соматостатин может тормозить продукцию не только соматотропина, но и других гормонов.

Рис.5.1. Основные гормоны аденогипофиза.

1.3. Кортикотропин. Регуляция секреции и физиологические эффекты

Кортикотропин является продуктом расщеп­ления крупного (239 аминокислот) гликопротеина проопиомеланокортина, образующегося базофильными кортикотрофами. Этот белок делится на две части, одна из которых при расщеплении служит источником кортикотропина и меланотропина, а вторая, называемая липотропином, - расщепляясь дает кроме меланотропина морфиноподобный пептид эндорфин, играющий важнейшую роль в антиноцицептиновной (антиболевой) системе мозга и в модуляции секре­ции гормонов аденогипофиза.

Секреция кортикотропина происходит постоянно пульсирующими вспышками с четкой суточной ритмичностью. Наивысшая концент­рация гормона в крови отмечается в утренние часы, а наиболее низкая - с 22 до 2 часов ночи. Регуляция секреции представлена прямыми и обратными связями. Прямые связи реализуются корти колиберином гипоталамуса, а обратные запускаются содержанием в крови гипофиза кортикотропина и уровнем гормона коры надпочеч­ников кортизола в системной циркуляции. Обратная связь имеет отрицательную направленность и замыкается как на уровне гипота­ламуса (подавление секреции кортиколиберина), так и гипофиза (торможение секреции кортикотропина). Продукция кортикотропина резко возрастает при действии на организм сильных раздражителей, например, холода, боли, физической нагрузки, эмоций, а также под влиянием гипогликемии (снижение сахара в крови).

Физиологические эффекты кортикотропина делят на надпочечниковые и вненадпочечниковые.

Надпочечниковое действие гормона яв­ляется основным и заключается в стимуляции (через системы аденилатциклаза-цАМФ и Са» +) клеток пучковой зоны коры надпочеч­ников, секретирующей глюкокортикоиды (кортизол и кортикостерон). Значительно меньший эффект кортикотропин оказывает на клетки клубочковой и пучковой зон коры надпочечников, т.е. на продукцию минералокортикоидов и половых стероидов. Под влия­нием кортикотропина усиливается стероидогенез (синтез гормонов), за счет повышения образования и активации транскрипции генов, что при избытке гормона вызывает гипертрофию и гиперплазию коры надпочечников.

Вненадпочечниковое действие кортикотропина заключается в сле­дующих эффектах:

1) Липолитическое действие на жировую ткань,
2) Повышение секреции инсулина и соматотропина,
3) Гипогликемия из-за стимуляции секреции инсулина,
4) Повышенное отложение меланина с гиперпигментацией из-за родства молекулы гормона с меланотропином.

Избыток кортикотропина сопровождается развитием гиперкортицизма с преимущественным увеличением секреции надпочечниками кортизола и носит название «болезнь Иценко-Кушинга». Основные проявления типичны для избытка глюкокортикоидов. Дефицит кор­тикотропина ведет к недостаточности глюкокортикоидов с выражен­ными метаболическими сдвигами и снижением устойчивости орга­низма к влияниям среды.

1.4. Гонадотропины. Регуляция секреции и физиологические эффекты

Секреция гонадотропинов из специфических гранул гипофизарных клеток имеет четко выраженную цикличность как у мужчин, так и особенно у женщин, о чем речь будет идти в разделе, посвященном половым гормонам. Молекулы гонадотро­пинов секретируются с прикрепленными на конце углеводных цепей гликопротеида сиаловыми кислотами, что защищает их от разруше­ния в печени. Как фоллитропин, так и лютропин образуются и секретируются одними и теми же клетками и активация их секре­ции обеспечивается единым гонадолиберином гипоталамуса. Эффект последнего на секрецию как фоллитропина, так и лютропина, или обоих гонадотропинов вместе, зависит от циклических изменений содержания в крови половых гормонов - эстрогенов, прогестерона и тестотерона (отрицательная обратная связь). Главный тормозной эффект на продукцию фоллитропина оказывает по механизму об­ратной связи гормон семенников - ингибин. Тормозит секрецию гонадотропинов гормон аденогипофиза пролактин; выделение лютропина угнетают и глюкокортикоиды.

Реализация эффектов гонадотропинов осуществляется через сис­тему аденилатциклаза-цАМФ. Основное действие они оказывают на половые железы, причем не только на образование и секрецию половых гормонов, но и на функции яичников и семенников. Фоллитропин связывается с рецепторами клеток примордиального фолликула в яичниках и клеток Сертоли в семенниках, приводя к четкому морфогенетическому эффекту в виде роста фолликулов яич­ника и пролиферации клеток гранулезы у женшин, росту яичек, пролиферацию клеток Сертоли и сперматогенезу у мужчин. В про­дукции половых гормонов фоллитропин оказывает вспомогательный эфо.ект, готовя секреторные структуры к действию лютропина и стимулируя ферменты биосинтеза половых стероидов. Лютропин вызывает овуляцию и рост желтого тела в яичниках, стимулирует клетки Лейдига в семенниках. Он является ключевым гормоном стимуляции образования и секреции половых гормонов: эстрогенов и прогестерона в яичниках, андрогенов в семенниках. Для опти­мального развития гонад и секреции половых гормонов необходимо синергичное действие фоллитропина и лютропина, поэтому их часто объединяют единым названием гонадотропины.

1.5. Тиреотропин. Регуляция секреции и физиологические эффекты

Тиреотропин - гликопротеидный гормон адено­гипофиза секретируется непрерывно, с четкими колебаниями в те­чение суток, при этом максимум содержания в крови приходится на часы, предшествующие сну. Секреция тиотропина стимулируется ти реолиберином гипоталамуса, а подавляется соматостатином. По ме­ханизму отрицательной обратной связи регуляция осуществляется со­держанием в крови гормонов щитовидной железы (трийодтиронина и тетрайодтиронина), секрецию которых тиреотропин усиливает. Замыкание обратной связи возможно как на уровне гипоталамуса (подавление продукции тиреолиберина), так и гипофиза (подавление секреции тиреотропина). Тормозят секрецию тиреотропина и глюко­кортикоиды. Тиреотропин секретируется в повышенных количествах при действии на организм низкой температуры, другие же воздей­ствия - травма, боль, наркоз - секрецию гормона подавляют.

Тиреотропин связывается со специфическим рецептором фоллику­лярных клеток щитовидной железы и вызывает метаболические ре­акции с помощью четырех вторичных посредников: цАМФ, инозитол-3-фосфата, диацилглицерола и комплекса Са + кальмодулин. Под влиянием тиреотропина в клетках фолликулов щитовидной железы меняются все виды обмена веществ, ускоряется захват иода и осуществляется синтез тиреоглобулина и тиреоидных гормонов. Тиреотропин увеличивает секрецию гормонов щитовидной железы активацией гидролиза тиреоглобулина. Благодаря увеличению синтеза РНК и белка тиреотропин вызывает увеличение массы щитовидной железы. Внетиреоидное действие тиреотропина проявляется повыше­нием образования гликозаминогликанов в коже, подкожной и заорбитальной клетчате. Это обычно бывает из-за реализации обратной связи при недостаточной продукции гормонов щитовидной железы, например, при дефиците иода. Избыточная секреция тиреотропина приводит к появлению зоба, гиперфункции щитовидной железы с эффектами избытка тиреоидных гормонов (тиреотоксикоз), пучегла­зию (экзофтальм), что в совокупности называют «Базедова болезнь».

1.6. Соматотропин. Регуляция секреции и физиологические эффекты

Соматотропин секретируется аденогипофизарными клетками непрерывно и «вспышками» через 20-30 минут с отчетливой суточной ритмикой. Секреция регулируется гипоталамическими нейропептидами соматолиберином и соматостатином. По­вышение секреции соматотропина происходит во время глубокого сна, на ранних его стадиях (народная мудрость гласит: «человек растет, когда спит»), после мышечных нагрузок, под влиянием травм и инфекций. Стимулируют продукцию соматотропина вазопрессин и эндорфин, а также изменения обмена веществ. Так, гипогликемия активирует секрецию соматолиберина и соматотропина, а гипергликемия - тормозит; избыток аминокислот и снижение свободных жирных кислот в крови активируют секрецию. Эти влияния реали­зуются через специальные рецепторные нейроны гипоталамуса, вос­принимающие сдвиги химизма крови и участвующие в регуляции обмена веществ.

Физиологические эффекты соматотропина связаны с его влияния­ми на обмен веществ, большинство из которых опосредуется спе­циальными гуморальный факторами (гормонами) печени и костной ткани, получившими название соматомедины (от слова медиатор - посредник). Поскольку эффекты соматомединов на обмен веществ во многом сходны с эффектами инсулина, их нередко еще называют инсулиноподобные факторы роста. Эти эффекты проявляются, в частности, в облегчении утилизации глюкозы тканями, активации в них синтеза белка и жира. Соматомедины опосредуют эффекты соматотропина благодаря специфическим влияниям на хрящевую ткань: стимуляции включения сульфата в синтезируемые протеогликаны, стимуляции включения тимидина в образуемую ДНК, актива­ции синтеза РНК и белка. В то же время дифференцировка прехондроцитов, повышение транспорта аминокислот через их клеточ­ную мембрану обеспечивается не соматомединами, а самим соматотропином. Хотя соматомедины и называют инсулиноподобными факторами роста, рецепторы клеточной мембраны для них отлича­ются от рецепторов инсулина. Описанные эффекты характерны для кратковременного действия соматотропина или ранней фазы его влияния.

При длительной и чрезмерной секреции соматотропина, хотя и сохраняется действие соматомединов на хрящевую ткань, но в це­лом эффекты соматотропина приобретают четкие контринсулярные черты. Они проявляются в изменениях углеводного и жирового обмена в тканях. Так, соматотропин вызывает гипергликемию из-за распада гликогена в печени и мышцах и угнетения утилизации глюкозы в тканях, благодаря повышению секреции глкжагона ост­ровками Лангерганса поджелудочной железы. Соматотропин увели­чивает и секрецию инсулина островками Лангерганса, как за счет прямого стимулирующего действия, так и благодаря гипергликемии. Но в то же время соматотропин активирует инсулиназу печени - фермент, разрушающий инсулин, и вызывает инсулинорезистентность тканей. Подобное сочетание стимуляции секреции инсулина с его разрушением и подавлением эффекта в тканях может вести к сахарному диабету, который по происхождению называют гипофизарным. Как антогонист инсулина, гипофиз проявляет свои эффекты и в метаболизме липидов. Гормон оказывает пермиссивное (облег­чающее) действие по отношению к эффектам катехоламинов и глюкокортикидов, следствием (его является стимуляция липолиза жиро­вой ткани, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, избыточное образование кетоновых тел в печени (кетогенный эф­фект) и даже жировая инфильтрация печени. Инсулинорезистентность тканей может быть связана и с этими сдвигами жирового обмена.

Избыточная секреция соматотропина, если она возникает в ран­нем детстве, ведет к развитию гигантизма с пропорциональным развитием конечностей и туловища. В юношеском и зрелом возрасте при этом усиливается рост эпифизарных участков костей скелета, зон с незавершенным окостенением, что получило название акро­мегалия. Растут кисти и стопы, нос, подбородок и т.д. Увеличива­ются в размерах и внутренние органы, что называют спланхомега лия. При врожденном дефиците соматотропина формируется карли­ковость, называемая «гипофизарный нанизм». После выхода в 1726 г. романа Дж. Свифта «Путешествия Гулливера» таких людей стали называть лилипутами. Приобретенный дефицит гормона в зрелом возрасте выраженного морфогенетического эффекта не вызывает.

1.7. Пролактин. Регуляция секреции и физиологические эффекты

Синтез и секреция аденогипофизом пролактина ре­гулируется гипоталамическими нейропептидами - ингибитором пролактостатином и стимулятором пролактолиберином. Образование этих гипоталамических пептидов происходит в дофаминергических нейро­нах гипоталамуса. Секреция пролактина зависит и от уровня в крови эстрогенов, глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов.

Основным органом-мишенью пролактина является молочная же­леза, где гормон стимулирует развитие специфической ткани и лак­тацию, оказывая свой эффект после связывания со специфическим рецептором с помощью вторичного посредника цАМФ. В молочных железах пролактин влияет именно на процессы образования молока, а не на его выделение. При том гормон стимулирует синтез бел­ка - лактальбумина, а также жиров и углеводов молока. Для ре­гуляции роста и развития молочных желез синергистами пролактина являются эстрогены, но при начавшейся лактаиии эстрогены - ан­тагонисты пролактина. Секреция пролактина стимулируется рефлекторно актом сосания.

Кроме влияния на молочные железы пролактин оказывает ряд дру­гих эффектов в организме. Он способствует поддержанию секреторной активности желтого тела в яичниках и образованию прогестерона. Пролактин является одним из регуляторов водно-солевого обмена ор­ганизма, уменьшая экскрецию воды и электролитов, усиливает эффек­ты альдостерона и вазопрессина, стимулирует рост внутренних орга­нов, эритропоэз, способствует появлению инстинкта материнства. Помимо усиления синтеза белка, пролактин повышает образование жира из углеводов, способствуя послеродовому ожирению.

Задняя доля гипофиза - Нейрогипофиз

text_fields

text_fields

arrow_upward

2.1. Функции Нейрогипофиза

Нейрогипофиз не образует, а лишь на­капливает и секретирует нейрогормоны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса - вазопрессин и окситоцин. Оба гормона находятся в гранулах в связи со специальными белками - нейрофизинами. В процессе секреции содержимое гранул путем экзоцитоза поступает в кровь.

2.2. Вазопрессин. Регуляция секреции и физиологические эффекты

Секреция вазопрессина обеспечивается его синте­зом в гипоталамических нейронах и регулируется тремя типами сти­мулов:

1) Сдвигами осмотического давления и содержания натрия в крови, воспринимаемыми интероцепторами сосудов и сердца (осмо-, натрио-, волюмо- и механорецепторы), а также непосредственно гипоталамическими нейронами, воспринимающими сдвиг концентра­ции натрия в крови и микросреде клеток;
2) Активацией гипотала­мических ядер при эмоциональном и болевом стрессе, физической нагрузке,
3) Гормонами плаценты и ангиогензином-II, как содержа­щимся в крови, так и образуемом в мозге.

Эффекты вазопрессина реализуются за счет связывания пептида в тканях- мишенях с двумя типами рецепторов - V-I и V-2.

Стиму­ляция V-1-реиепторов, локализованных в стенке кровеносных сосу­дов, через вторичные посредники инозитол- 3- фосфат и кальций-кальмодулин вызывает сужение сосудов, что соответствует названию «вазопрессин». Этот эффект в физиологических условиях выражен сла­бо из-за низких концентраций гормона в крови.

Связывание с V- 2-рецепторами в дисталъных отделах почечных канальцев через вторич­ный посредник цАМФ вызывает повышение проницаемости стенки канальцев для воды, ее реабсорбцию и концентрирование мочи, что соответствует второму названию вазопрессина -»антидиуретический гормон». Вазопрессин как нейропептид поступает и в ликвор, и по аксонам экстрагипоталамной системы в другие отделы мозга, что обеспечивает его участие в формировании жажды и питьевого пове­дения, в нейрохимических механизмах памяти.

Недостаток вазопрессина проявляется резко повышенным выделе­нием мочи низкого удельного веса, что называют «несахарным диа­бетом», а избыток гормона ведет к задержке воды в организме.

2.3. Окситоцин. Регуляция секреции и физиологические эффекты

Синтез окситоцина в гипоталамических нейронах и его секреция нейрогипофизом в кровь стимулируется рефлекторным путем при раздражении рецепторов растяжения матки и механорецепторов сосков молочных желез. Усиливают секрецию гормона эстрогены. Основные эффекты окситоцина заключаются в стимуля­ции сокращения матки при родах, сокращении гладких мышц про­токов молочных желез, что вызывает выделение молока, а также в регуляции водно-солевого обмена и питьевого поведения. Оскитоцин является одним из дополнительных факторов регуляции секре­ции гормонов аденогипофиза, наряду с либеринами.

Промежуточная доля гипофиза

text_fields

text_fields

arrow_upward

Гормоны промежуточной доли . Меланотропин у взрослого чело­века, в отличие от животных с обильным волосяным покровом, практически не синтезируется. Функции этого гормона, заключа­ющиеся в синтезе меланина, его дисперсии в отростках меланоцитов кожи, увеличении свободного пигмента в эпидермисе и в конечном счете повышении пигментации кожи и волос, выполняют в большей мере кортикотропин и липотропин. Выше уже указывалось, что эти гормоны, как и меланотропин, образуются из единого предшествен­ника, в связи с чем при избыточной секреции кортикотропина уси­ливается пигментация кожи. Усиливают пигментацию кожи и близ­кие этому гормону пептиды плаценты. Меланотропин тем не менее играет роль как мозговой пептид в нейро-химических процессах памяти (его обнаруживают в аркуатном ядре мозга).

Аденогипофиз развивается и з эпителия крыши ротовой полости, имеющей эктодермальное происхождение. На 4-й неделе эмбриогенеза образуется эпителиальное выпячивание этой крыши в виде кармана Ратке. Проксимальный отдел кармана редуцируется, и ему навстречу выпячивается дно 3 желудочка, из которого образуется задняя доля. Из передней стенки кармана Ратке образуется передняя доля, из задней -промежуточная. Соединительная ткань гипофиза формируется из мезенхимы.

Гипофиз представляет собой паренхиматозный орган со слабым развитием стромы. Он состоит из аденогипофиза и нейрогипофиза. Аденогипофиз включает три части: переднюю, промежуточную доли и туберальную часть.

Передняя доля состоит из эпителиальных тяжейтрабекул, между которыми проходят фенестрированные капилляры. Клетки аденогипофиза называются аденоцитами. В передней доле их 2 вида: хромофильные и хромофобные. Хромофильные аденоциты располагаются по периферии трабекул и содержат в цитоплазме гранулы секрета, которые интенсивно окрашиваются красителями и делятся на оксифильные и базофильные.

Оксифильные аденоциты делятся на две группы: соматотропоциты вырабатывают гормон роста (соматотропин), стимулирующий деление клеток в организме и его рост;

лактотропоциты вырабатывают лактотропный гормон (пролактин, маммотропин). Этот гормон усиливает рост молочных желез и секрецию ими молока во время беременности и после родов, а также способствует образованию в яичнике желтого тела и выработке им гормона прогестерона.

Базофильные аденоциты подразделяются также на два вида: тиротропоциты - вырабатывают тиреотропный гормон, этот гормон стимулирует выработку щитовидной железой тиреоидных гормонов;

гонадотропоциты подразделяются на два вида - фоллитропоциты вырабатывают фолликулостимулирующий гормон, в женском организме он стимулирует процессы овогенеза и синтез женских половых гормонов эстрогенов. В мужском организме фолликулостимулирующий гормон активирует сперматогенез. Лютропоциты вырабатывают лютеотропный гормон, который в женском организме стимулирует развитие желтого тела и секрецию им прогестерона.

Еще одна группа хромофильных аденоцитов - адренокортикотропоциты. Они лежат в центре передней доли и вырабатывают адренокортикотропный гормон, стимулирующий секрецию гормонов пучковой и сетчатой зонами коры надпочечников. Благодаря этому адренокортикотропный гормон участвует в адаптации организма к голоданию, травмам, другим видам стресса.

Хромофобные клетки сосредоточены в центре трабекул. Эта неоднородная группа клеток, в которой выделяют следующие разновидности: незрелые, малодифференцированные клетки, играющие роль камбия для аденоцитов; выделившие секрет и потому не окрашивающиеся в данный момент хромофильные клетки;

фолликулярно-звездчатые клетки - небольших размеров, имеющие небольшие отростки, при помощи которых они соединяются друг с другом и образуют сеть. Функция их не ясна.

Средняя доля состоит из прерывистых тяжей базофильных и хромофобных клеток. Имеются кистозные полости, выстланные реснитчатым эпителием и содержащие коллоид белковой природы, в котором отсутствуют гормоны. Аденоциты промежуточной доли вырабатывают два гормона: меланоцитостимулирующий гормон, он регулирует пигментный обмен, стимулирует выработку меланина в коже, адаптирует сетчатку в видению в темноте, активирует кору надпочечников; липотропин, который стимулирует жировой обмен.

Задняя доля или нейрогипофиз имеет нейроглиальное строение . В ней гормоны не вырабатываются, а лишь накапливаются. Сюда поступают по аксонам и депонируются в тельцах Геринга вазопрессин и окситоциннейрогормоны переднего гипоталамуса. Состоит нейрогипофиз из эпендимных клеток - питуицитов и аксонов нейронов паравентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса, а также кровеносных капилляров и телец Геринга - расширений аксонов нейросекреторных клеток гипоталамуса. Питуициты занимают до 30 % объема задней доли. Они имеют отростчатую форму и образуют трехмерные сети, окружая аксоны и терминали нейросекреторных клеток. Функциями питуицитов является трофическая и поддерживающая функции, а также регуляция выделения нейросекрета из терминалей аксонов в гемокапилляры.

Покровный эпителий. Морфо-функциональная характеристика, классификации (морфо-функциональная и генетическая). Физиологическая регенерация, локализация камбиальных клеток у различных видов эпителия.

ОНТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ (ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКАЯ) КЛАССИФИКАЦИЯ

○ эпидермальные

○ энтодермальные

○ целонефродермальные

○ эпендимоглиальные

○ ангиодермальный

ПОКРОВНЫЕ ЭПИТЕЛИИ

ОДНОСЛОЙНЫЕ ЭПИТЕЛИИ

1.1. Однослойные однорядные

1.2. Однослойные многорядные

1.1.1. однослойный однорядный плоский

● мезотелий

● эндотелий

1.1.2. однослойный однорядный кубический

1.1.3. однослойный однорядный призматический (цилиндрический)

1.2. ОДНОСЛОЙНЫЕ МНОГОРЯДНЫЕ ЭПИТЕЛИИ:

● 1.2.1. однослойный многорядный призматический

○ Реснитчатый (мерцательный)

○ Безреснитчатый

2. МНОГОСЛОЙНЫЕ ЭПИТЕЛИИ

2.1. Переходный эпителий:

1. базальный

2. промежуточный

3. поверхностный

2.3. Многослойный плоский ороговевающий:

ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКРОВНЫХ ЭПИТЕЛИЕВ

Однослойные эпителии по признаку количества рядов клеток в эпителиальном пласте делятся на однослойные однорядные и однослойные многорядные (см. морфологическую классификацию эпителиев).

Однослойный однорядный плоский эпителий представлен

в организме:

– мезотелием и

– эндотелием.

Мезотелий – покрывает серозные оболочки. Клетки плоские, имеют полигональную форму и неровные края. Ядросодержащая часть клетки более толстая, здесь расположены ядро (в количестве 1-3) и органеллы.

Эндотелий – выстилает кровеносные и лимфатические сосуды, камеры сердца.

Однослойный однорядный кубический эпителий . Выстилает часть почечных канальцев. Клетки имеют кубическую форму. Их апикальные поверхности обращены к просвету канальца. Базальные части лежат на базальной мембране.

Округлые ядра несколько смещены к базальным отделам клеток.

Дэвид Г. П. Стритен, Арнольд М. Мозес, Майрон Миллер ( David H . P . Streeten , Arnold M . Moses , Myron Miller )

Существуют две во многом независимые гипоталамо-гипофизарные системы, включающие нейроны супраоптических и паравентрикулярных ядер, аксоны которых проходят через ножку гипофиза в заднюю его долю. Гормоны (вазопрессин и окситоцин), образующиеся в разных ганглионарных клетках, мигрируют по аксонам в составе белков-предшественников, куда входят и нейрофизины. В нервных окончаниях нейрогипофиза они хранятся в секреторных гранулах, откуда путем экзоцитоза гормоны со своими нейрофизинами выделяются в кровяное русло. Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АВП, или АДГ), контролирует в основном сохранение воды в организме, и его секреция сопряжена с активностью центра жажды, который регулирует потребление жидкости. Окситоцин стимулирует сокращения мускулатуры матки и секрецию молока.

Секреция и действие вазопрессина

Аргинин-вазопрессин (АВП) представляет собой нонапептид, состоящий из 6 аминокислот, замкнутых в кольцо, к которому в виде боковой цепи присоединены еще 3 аминокислоты.

Механизм действия. Действуя на свои У 2 -рецепторы в дистальных отделах почечных канальцев, АВП препятствует экскреции воды и способствует концентрации мочи путем повышения гидроосмотического тока воды из просвета канальцев через клетки собирательных трубочек в интерстициальное пространство мозгового слоя почек. Именно благодаря этому поддерживается постоянство осмоляльности и объема жидких сред организма. В высоких концентрациях АВП действует на У 1 -рецепторы, вызывая сужение сосудов, что может иметь место при резкой гипотензии или при инфузии вазопрессина в лечебных целях при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода.

АВП, секретируемой аксонами, оканчивающимися в головном мозге, может принимать участие в процессах обучения и памяти, а секретируемый волокнами срединного возвышения - влиять на секрецию кортикотропина.

Нормальные уровни гормона. Концентрацию АВП в плазме и моче можно определить радиоиммунологическим методом. Результаты выражают либо в единицах действия, исходя из прессорной активности препарата у крыс, либо в весовых количествах очищенного вазопрессина. Биологическая активность аргинин-вазопрессина составляет примерно 400 ЕД/мг (1 мкЕД=2,5 пг). Гипофиз человека в условиях обычного потребления жидкости содержит около 8 ЕД АВП. В тех же условиях концентрация АВП в плазме периферической крови человека колеблется от 1 до 3 мкЕД/мл. Уровень АВП в крови зависит от времени суток, достигая максимального поздно ночью и рано утром и опускаясь до минимального после полудня. В условиях нормальной гидратации у здорового человека гипофиз за сутки выделяет 400-550 мЕД АВП, а с мочой экскретируется 10-35 мЕД. При 24-28-часовой дегидратации количество секретируемого гормона возрастает в 3-5 раз, что сопровождается повышением его уровня в плазме крови и моче.

Метаболизм. АВП инактивируется в печени и почках преимущественно путем отщепления концевого глицинамида с образованием биологически неактивного вещества. Примерно 7-10% секретируемого АВП выводится с мочой в виде активного гормона.

Осморегуляция. В нормальных условиях секрецию АВП регулируют главным образом осморецепторы, расположенные в гипоталамусе. Изменения концентрации растворенных в плазме веществ, не проникающих через клеточную мембрану, сопровождаются изменением объема осморе-цепторных клеток, что в свою очередь меняет электрическую активность нейронов, контролирующих секрецию АВП. Осмотические сдвиги, стимулирующие секрецию АВП, увеличивают и его образование. Сервомеханизм между секрецией АВП и эффективной осмоляльностью плазмы в норме поддерживает последнюю в очень узких пределах. Средняя осмоляльность плазмы у здорового человека после водной нагрузки в количестве 20 мл/кг массы тела составляет 281,7 мосм/кг, а осмоляльность, запускающая секрецию АВП после введения гипертонического солевого раствора на фоне водной нагрузки, - 287,3 мосм/кг. Таким образом, при переходе от полного диуреза до начала антидиуреза под действием гипертонического раствора соли осмоляльность плазмы меняется всего на 5,6 мосм/кг, или на 2%.

Инфузия гипертонического солевого раствора с постоянной скоростью человеку в условиях водной нагрузки приводит к линейному возрастанию осмоляльности плазмы во времени. Однако через какой-то срок, продолжительность которого зависит от скорости инфузии и концентрации солевого раствора, происходит крутое и прогрессирующее падение клиренса свободной воды без сколько-нибудь заметного изменения экскреции растворенных веществ или креатинина. Мы определили осмотический порог для секреции АВП в единицах осмоляльности плазмы к началу антидиуреза в таких условиях. У 73 здоровых испытуемых антидиурез начинался при средней осмоляльности 287 мосм/кг.

Регуляция объемом жидкости. Уменьшение объема плазмы, воспринимаясь рецепторами растяжения в левом предсердии и, вероятно, в легочных венах, стимулирует секрецию АВП путем ослабления топической ингибиторной импульсации из левого предсердия в гипоталамус. Нервные импульсы проходят по блуждающим нервам в ретикулярную формацию среднего и промежуточного мозга и достигают супраоптических и паравентрикулярных ядер, где интегрируются с другими стимулами, влияющими на секрецию АВП. Этот механизм может активироваться положительным давлением в грудной клетке при дыхании, ортостатическим положением тела и расширением сосудов под действием высокой окружающей температуры и направлен на восстановление объема плазмы. Иногда он даже преодолевает осмотическое ингибирование секреции АВП. После уменьшения объема плазмы концентрация АВП может в 10 раз превышать тот его уровень, который обусловливается гипертоничностью плазмы. Увеличение объема плазмы ингибирует секрецию АВП за счет противоположных механизмов, вызывающих диурез и коррекцию гиперволемии. Отрицательное давление в грудной клетке при дыхании, горизонтальное положение тела, отсутствие силы тяжести (что имеет место при космических полетах), погружение в воду и воздействие холода - все это может активировать данный механизм.

Барорецепторная регуляция. Активация каротидных и аортальных барорецепторов в ответ на гипотензию вызывает секрецию АВП. Гипотензия, обусловленная кровопотерей, является наиболее сильным стимулом и иногда сопровождается повышением уровня АВП в плазме до 1000 мкЕД/мл. Такая концентрация АВП может вызывать резкое сужение сосудов, что, по всей вероятности, участвует в нормализации артериального давления.

Нервная регуляция. Стимулирующее и ингибиторное влияние на гипоталамус и, следовательно, на секрецию АВП может опосредоваться нейротрансмиттерами и пептидными нейромодуляторами, такими как ангиотензин II, дофамин и эндорфины. Последним звеном, связывающим нервные пути с нейронами супраоптического ядра, осуществляющими секрецию АВП, является, по-видимому, ацетилхолин. Холинергические и р -адренергические стимулы приводят к секреции АВП, тогда как атропин и а -адренергическая стимуляция тормозят эту секрецию, действуя, очевидно, на уровне гипоталамуса. Эмоциональный стресс, рвота и боль могут преодолевать диурез. Последний может быть вызван гипнотическим внушением, условнорефлекторно и вдыханием углекислоты.

Старение. Процесс старения сопровождается ростом секреции АВП в ответ на повышение осмоляльности плазмы и прогрессирующим увеличением его концентрации в плазме. Эти физиологические сдвиги, по-видимому, обусловливают у лиц пожилого возраста большую задержку воды в организме и гипонатриемию, несмотря на одновременное снижение максимальной концентрирующей способности почек в ответ на АВП. Эти процессы отмечаются у лиц старше 60 лет и с возрастом прогрессируют.

Фармакологические влияния. К фармакологическим средствам, стимулирующим секрецию АВП, относятся никотин, морфин, винкристин, винбластин, циклофосфамид, клофибрат, хлорпропамид и некоторые трициклические противосудорожные вещества и антидепрессанты. Этанол обладает диуретическими свойствами и ингибирует функцию нейрогипофиза. Секрецию АВП ингибируют и некоторые антагонисты наркотиков. В условиях эксперимента хлорпромазин резерпин и фенитоин уменьшают выход АВП из гипофиза и увеличивают его экскрецию с мочой, что приводит к потере жидкости. У человека фенитоин и хлорпромазин также могут ингибировать секрецию АВП и стимулировать диурез.

Реакция АВП на обезвоживание и водную нагрузку. В условиях лишения организма воды возникают как осмотический, так и объемный стимулы к секреции вазопрессина, поскольку при этом увеличивается осмоляльность плазмы и уменьшается ее объем. Максимальная величина осмоляльности мочи при сухоядении варьирует в зависимости от осмоляльности мозгового слоя почек и других внутрипочечных факторов. У здоровых лиц лишение воды в течение 18-24 ч редко приводит к повышению осмоляльности плазмы более 292 мосмоль/кг. Возникающая при этом стимуляция секреции АВП увеличивает его концентрацию в плазме до 6- 10 мкЕД/мл.

Прием жидкости снижает осмоляльность плазмы и увеличивает объем крови, тормозя секрецию АВП через осморецепторный и предсердный волюморецепторный механизмы. Пероральная водная нагрузка в количестве 20 мл/кг приводит у здорового взрослого человека к падению осмоляльности плазмы в среднем до 281,7 мосмоль/кг и в пределах 1-1,5 ч вызывает максимальный диурез, при котором клиренс свободной воды возрастает примерно до 12 мл/мин, а осмоляльность мочи снижается до 40-60 мосмоль/кг. Запаздывание максимального диуреза объясняется тем, что для всасывания воды в кишечнике, разрушения ранее выделившегося вазопрессина и высвобождения почек из-под его действия необходимо время.

Взаимодействие осмотических и объемных стимулов. Как в условиях лишения воды, так и при водной нагрузке объемное и осмотическое влияние на секрецию АВП действуют параллельно. В других ситуациях эти факторы могут конкурировать друг с другом, и небольшие сдвиги в объеме плазмы модифицируют гипертонический стимул к секреции АВП. Обычно осмотические факторы играют основную роль в удержании осмоляльности плазмы в узких границах. Большие изменения в объеме крови (например, при кровотечении) могут демпфировать и даже преодолевать осмотические влияния. Точно так же и гипотензия, активируя барорецепторы, оказывает мощное стимулирующее действие на секрецию АВП, преодолевая, таким образом, одновременные ингибирующие влияния.

Связь между секрецией АВП и потреблением воды, обусловленным жаждой. В нормальных условиях между секрецией АВП и жаждой существует тесная связь, причем и та, и другая регулируются небольшими подъемами и снижениями осмоляльности плазмы. Чувство жажды возникает обычно при возрастании осмоляльности плазмы выше 292 мосмоль/кг. В эксперименте жажда и секреция АВП увеличиваются под влиянием ангиотензина II . При нарушении секреции АВП потеря воды обусловливает гипернатриемию, которая усиливает жажду и потребление жидкости в степени, достаточной для восстановления и сохранения осмоляльности плазмы. С другой стороны, утрата чувства жажды (адипсия) сопровождается некорригируемыми потерями жидкости и гипернатриемией, несмотря на возрастание секреции АВП и экскрецию максимально концентрированной мочи.

Влияние глюкокортикоидов. Гормоны коры надпочечников и задней доли гипофиза оказывают противоположное влияние на экскрецию воды. Кортизол повышает осмотический порог секреции АВП, вызываемой инфузией гипертонического солевого раствора здоровым людям в условиях водной нагрузки. Глюкокортикоиды защищают организм от водной интоксикации и нормализуют нарушенную при недостаточности надпочечников реакцию на водную нагрузку.

Хотя снижение способности разводить мочу у больных с недостаточностью надпочечников отчасти может быть следствием повышенного уровня АВП в крови, глюкокортикоиды оказывают и прямое действие на почечные канальцы, снижая их проницаемость для воды и увеличивая экскрецию бессолевой воды даже в отсутствие АВП.

Клеточные механизмы активности АВП. АВП связывается со специфическими рецепторами V 2 на контралюминальной поверхности канальцев; 2) гормонрецепторный комплекс «сопрягается» с аденилатциклазой через белок, регулируемый гуаниннуклеотидом, и активирует ее, причем это происходит на той же контралюминальной поверхности; 3) возрастает продукция циклического АМФ; 4) циклический АМФ перемещается к люми-нальной мембране клетки, где активирует связанную с этой мембраной протеинкиназу; 5) активированная протеинкиназа обусловливает фосфорилирование мембранных белков и 6) увеличивается проницаемость люминальной мембраны по отношению к воде. Образовавшийся под действием АВП циклический АМФ может инактивироваться фосфодиэстеразой, превращающей его в 5"-АМФ. АВП стимулирует также продукцию простагландина Е 2 который в свою очередь действует в качестве ингибитора системы активации аденилатциклазы по механизму обратной связи.

Перемещение воды через каналец зависит от целостности системы микротрубочек в эпителиальных клетках. Перечисленные выше биохимические процессы приводят к пассивному току воды по осмотическому градиенту через стенку собирательного канальца. Физиологическое действие АВП сопровождается анатомическими изменениями, к которым относятся набухание клеток, их вакуолизация, увеличение интерстициального пространства в мозговом веществе почек и расширение межклеточных пространств в собирательных протоках. Последнее указывает на то, что реабсорбция жидкости при вызванном АВП антидиурезе осуществляется отчасти и через межклеточные каналы.

На действие АВП могут влиять различные катионы и фармакологические средства. Кальций и литий уменьшают реакцию аденилатциклазы на вазопрессин. Литий препятствует также осуществлению последующих биологических процессов. Аналогично и влияние недостаточности калия. Демеклоциклин ограничивает степень вазопрессиновой стимуляции аденилатциклазы и ингибирует также цАМФ-зависимую протеинкиназу. В отличие от этого хлорпропамид усиливает вазопрессиновую активацию аденилатциклазы.

Недостаточность вазопрессина: несахарный диабет

При несахарном диабете центрального генеза способность почек сохранять воду в организме нарушается вследствие недостаточной секреции АВП в ответ на нормальные физиологические стимулы.

Патофизиология. Недостаточная секреция вазопрессина в ответ на соответствующие стимулы может быть результатом повреждения нескольких функциональных звеньев физиологической цепи процессов, регулирующих выброс гормона в кровоток. С концептуальных позиций можно выделить четыре типа центрального несахарного диабета. Больные с патологией первого типа обнаруживают крайне незначительное повышение осмоляльности мочи при увеличении осмоляльности плазмы и отсутствие признаков секреции АВП при введении гипертонического солевого раствора. Такие больные практически лишены мобилизуемого АВП. При втором типе заболевания в условиях дегидратации наблюдается резкое возрастание осмоляльности мочи, но при введении солевого раствора отсутствует осмотический порог. У таких больных нарушен осморецепторный механизм, но сохранена способность секретировать АВП в ответ на гиповолемию или тяжелую дегидратацию. У больных третьего типа при увеличении осмоляльности плазмы происходит некоторое повышение осмоляльности мочи, но осмотический порог секреции АВП повышен. У таких больных механизм секреции заторможен, а осморецептор имеет, так сказать, более высокую точку настройки. При заболевании четвертого типа кривая зависимости между осмоляльностью мочи и плазмы сдвинута вправо. Секреция АВП у таких больных начинается при той же осмоляльности плазмы, что и в норме, но в количественном отношении оказывается ниже нормальной.

У больных с несахарным диабетом второго - четвертого типов в ответ на тошноту, никотин, метахолин, хлорпропамид или клофибрат может возникать выраженный антидиурез, что указывает на достаточность синтеза и запасов АВП для реализации способности адекватного концентрирования мочи при наличии соответствующего стимула к секреции гормона. В редких случаях у больных со вторым - четвертым типами патологии может иметь место бессимптомная гипернатриемия, сопровождающаяся лишь незначительными признаками несахарного диабета.

Этиология. Несахарный диабет часто начинается в детстве или раннем зрелом возрасте (медиана возраста начала - 21 год). Мужчины болеют чаще, чем женщины. К основным причинам несахарного диабета относятся следующие. 1. Неопластические или инфильтративные повреждения гипоталамуса или гипофиза, включая хромофобные аденомы, краниофарингиомы, герминомы, пинеаломы, метастазы опухолей, лейкоз, гистиоцитоз Х и саркоидоз. 2. Хирургические или лучевые вмешательства на гипоталамусе или гипофизе или применение разрушающей лучевой терапии. Несахарный диабет, явившийся следствием хирургических вмешательств, развивается обычно через 1-6 дней после операции и часто исчезает через несколько дней; спустя еще 1-5 дней он либо продолжает отсутствовать, либо возобновляется и становится хроническим. Удаление задней долги гипофиза вызывает постоянный несахарный диабет только в том случае, если ножка гипофиза перерезана достаточно высоко, чтобы вызвать ретроградную дегенерацию большинства нейронов супраоптического ядра. 3. Идиопатический несахарный диабет обычно начинался в детстве и редко (менее чем в 20% случаев) сопровождался дисфункцией передней доли гипофиза. Такой диагноз можно устанавливать лишь после тщательных, но безуспешных поисков любых признаков опухоли, инфильтративного процесса, сосудистого повреждения или других возможных причин недостаточности АВП. Наличие гипопитуитаризма, гиперпролактинемии или рентгенологических признаков повреждения внутри или выше турецкого седла должно стимулировать продолжение поисков причины заболевания через 3-12 мес. Уверенность в диагнозе идиопатического несахарного диабета возрастает с увеличением длительности периода получения отрицательных результатов исследования. Имеются сообщения, что при идиопатическом несахарном диабете в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах уменьшено число нейронов. В редких случаях доку монтирована доминантная наследуемость заболевания .

Клинические проявления. При несахарном диабете почти всегда присутствуют полиурия, чрезмерная жажда и полидипсия. Для заболевания характерно внезапное возникновение этих симптомов - независимо оттого, проявляется ли оно впервые или в результате исчезновения эффектов вводимого вазопрессина в условиях длительной терапии. В тяжелых случаях моча выглядит очень светлой, а ее количество может становиться огромным (до 16-24 л в сутки), что требует мочеиспускания каждые 30-60 мин днем и ночью. Чаще, однако, объем мочи увеличивается лишь умеренно (2,5-6 л в сутки), а иногда он может быть менее 2 л в сутки, что у части больных вообще не вызывает жалоб. В тяжелых случаях концентрированность мочи (менее 290 мосмоль/кг, удельный вес менее 1,010) ниже, чем сыворотки, но при легком несахарном диабете может быть и выше (290-600 мос-моль/кг).

Небольшое повышение осмоляльности сыворотки, обусловленное гипотоничной полиурией, стимулирует жажду. Больные поглощают большое количество жидкости, предпочитая охлажденные напитки, и часто проявляют чрезмерную озабоченность их доступностью. Хотя жажда возникает, вероятно, вторично по отношению к потере воды, введение вазопрессина зачастую снимает или уменьшает жажду даже без питья.

Нормальная функция центра жажды обеспечивает тесную сопряженность полидипсии и полиурии, так что дегидратация редко проявляется чем-то иным, кроме легкого повышения концентрации натрия в сыворотке. Однако без адекватного восполнения экскретируемой воды дегидратация становится выраженной и приводит к слабости, лихорадке, психическим расстройствам, прострации и смерти. Это происходит на фоне возрастания осмоляльности сыворотки и концентрации натрия в ней, которая иногда превышает 175 мэкв/л. При несахарном диабете вследствие повреждения преоптического ядра адипсия отсутствует, но при нарушении функции гипоталамического центра жажды из-за вовлечения его в патологический процесс адипсия может иметь место. Чаще дегидратация возникает в бессознательном состоянии, связанном с наркозом при хирургических операциях, тепловым ударом или другими причинами. Больным несахарным диабетом, находящимся без сознания, особенно опасно вводить большие объемы изотопического солевого раствора внутривенно или гиперосмолярные белковые смеси через желудочный зонд без одновременного введения достаточных количеств воды.

В редких случаях осложнением полиурии может быть гидронефроз; это особенно характерно для тех больных, которые из-за атонии мочевого пузыря, стриктур мочеточников или других причин не в состоянии полностью опустошать мочевой пузырь.

Диагностические тесты. Диагностика несахарного диабета основана на том, что повышение осмоляльности плазмы, вызываемое лишением жидкости или введением гипертонического солевого раствора, сопровождается меньшей, чем в норме, секрецией АВП. Это можно установить, определив уровень АВП в плазме или моче, или продемонстрировав недостаточный прирост осмоляльности мочи при экзогенном введении супрамаксимальных количеств вазопрессина. Определения осмоляльности плазмы и мочи настолько просты и надежны, что необходимость определять уровень АВП возникает лишь в редких случаях, когда результаты определения осмоляльности оказываются недостаточно четкими.

Оценка зависимости между осмоляльностью плазмы и мочи. Если результаты нескольких одновременных определений осмоляльности плазмы и мочи у больного с полиурией находятся на диаграмме значительно правее затемненной области, это говорит о возможном диагнозе центрального или нефрогенного несахарного диабета. Последний более вероятен, если повышена концентрация АВП в плазме или моче или если реакция на экзогенно вводимый АДГ оказывается ниже нормальной. Сопоставление осмоляльности плазмы и мочи особенно целесообразно в послеоперационном периоде у нейрохирургических больных. Это помогает быстро дифференцировать несахарный диабет от последствий парентерального введения избытка жидкости.

Дегидратациониый тест. Сопоставление осмоляльности мочи в условиях дегидратации с таковой после введения вазопрессина служит простым и надежным способом диагностики несахарного диабета и дифференцирования недостаточности вазопрессина от других причин полиурии.

Максимальная способность концентрировать мочу у разных людей широко варьирует, и у больных с неспецифическими заболеваниями, у которых АВП продуцируется в достаточных количествах, нельзя определить абсолютные нижние границы «нормы». Невозможно разграничить достаточную и недостаточную секрецию АВП просто по уровню осмоляльности мочи, устанавливающемуся после определенных периодов воздержания от питья. С другой стороны, если на фоне длительной дегидратации введение вазопрессина вызывает дальнейший рост осмоляльности мочи, то это служит веским доказательством существования недостаточности вазопрессина.

Методика. 1. Достаточно долгое воздержание от питья, способное обеспечить стабильную ежечасную осмоляльность мочи (ежечасный прирост менее 30 мосмоль/кг по крайней мере в течение 3 ч подряд). Это обычно сопровождается уменьшением массы тела не менее чем на 1 кг. Больным, у которых суточный объем мочи превышает 10л, прекратить прием жидкости следует между 4 и 6 ч утра с тем, чтобы обеспечить тщательное наблюдение за ними. Тест заканчивают, когда масса тела уменьшится на 2 кг или ухудшится клиническое состояние больного. Больным с полиурией при объеме мочи менее 10 л в сутки прием жидкости следует прекратить между 6 ч вечера и полуночью и продолжать тест до полудня следующего дня.

2. Пробы мочи для определения осмоляльности берут ежечасно с 6 ч утра не менее чем до полудня, а лучше до тех пор, пока осмоляльность трех последовательных проб не станет стабильной.

3. В 11 ч утра (если дегидратацию начали в 6 ч утра) или после третьего стабильного результата определения осмоляльности мочи больному дают вазопрессин - 5 ЕД препарата в водном растворе, или 1 мкг десмопрессина подкожно, или 10 мкг десмопрессина путем орошения слизистой оболочки носа.

4. Осмоляльность плазмы определяют сразу после введения вазопрессина, а осмоляльность мочи - в порции, собранной в течение 1 ч после его введения.

Во время дегидратационного теста необходимо следить за жизненно важными функциями, хотя при соблюдении данной методики побочные эффекты возникают редко.

Интерпретация полученных результате в. У лиц с нормальной функцией гипофиза осмоляльность мочи после инъекции вазопрессина возрастает не более чем на 9%, какова бы ни была максимальная ее осмоляльность после одной дегидратации (см. рис. 323-3). При несахарном диабете центрального генеза прирост осмоляльности мочи после введения вазопрессина превышает 9%. Чтобы дегидратация была достаточной, осмоляльность плазмы до инъекции вазопрессина должна превышать 288 мосмоль/кг. У больных с полиурией, обусловленной патологией почек, снижением уровня калия или нефрогенным несахарным диабетом, осмоляльность мочи в условиях дегидратации увеличивается незначительно, а после инъекции вазопрессина более не возрастает. Больным, потребляющим много воды (первичная полидипсия), часто требуется более длительный период сухоедения, чтобы осмоляльность плазмы достигла 288 мосмоль/кг и чтобы осмоляльность мочи вышла на плато. После введения экзогенного вазопрессина осмоляльность мочи у них возрастает не больше чем на 9%.

Основные полиурические синдромы

Первичные нарушения потребления или выделения воды

А. Избыточное потребление воды

1. Психогенная полидипсия

2. Поражение гипоталамуса: гистиоцитоз X, саркоидоз

3. Полидипсия, вызванная фармакологическими средствами [тиоридазин, хлорпромазин, антихолннергические средства (сухость во рту)]

Б. Недостаточная канальцевая реабсорбция фильтруемой воды

1. Недостаточность вазопрессина а) несахарный диабет центрального генеза б) торможение секреции АВП фармакологическими средствами (антагонисты наркотиков)

2. Нечувствительность почечных канальцев к АВП а) нефрогенный несахарный диабет (врожденный и семейный) б) нефрогенный несахарный диабет (приобретенный)

Ряд хронических почечных заболеваний, после обструктивной уропатии, односторонний стеноз почечной артерии, после пересадки почки, после острого некроза канальцев

Недостаточность калия, включая первичный альдостеронизм

Хронические гиперкальциемии, включая гиперпаратиреоз

Вызванный фармакологическими средствами: литием, метоксидолурановым наркозом, демеклоциклином

Различные системные заболевания: множественная миелома, амилоидоз, серповидно-клеточная анемия, синдром Шегрена

Первичные нарушения почечной абсорбции растворенных веществ (осмотический диурез)

А. Глюкоза: сахарный диабет

Б. Соли, особенно хлорид натрия

1. Различные хронические заболевания почек, особенно хронический пиелонефрит

2. После приема различных диуретиков, включая маннитол

3. Определяют осмоляльность всех проб мочи и плазмы (или сыворотки) крови. Рассчитывают клиренс свободной воды и данные помещают на график.

4. В каждой пробе крови, взятой для определения осмоляльности плазмы, целесообразно определить концентрацию АВП (если, конечно, имеется надежный набор для радиоиммунологического исследования).

Интерпретация. Анализ данных должен показать, происходит ли внезапное, имеющее четкое начало прогрессирующее падение клиренса свободной воды. Осмотический порог секреции АВП определяют путем проецирования точки начала падения клиренса свободной воды на прямую, отражающую зависимость осмоляльности плазмы от времени. При таком определении осмотический порог у человека в условиях водной нагрузки в норме составляет 287,3 ± 3,3 мосмоль/кг (средняя ± стандартное отклонение). Осмотический порог можно рассчитать также, поместив значения концентрации АВП в плазме крови против одновременно регистрируемых значений ее осмоляльности и определив тот уровень последней, при котором начинается линейный рост концентрации АВП. При таком подходе можно использовать и результаты определения АВП в моче. У большинства больных несахарным диабетом видимый осмотический порог отсутствует, т. е. даже при возрастании осмоляльности плазмы выше 300 мосмоль/кг не происходит падения клиренса свободной воды. Однако у некоторых больных, несмотря на наличие несахарного диабета, все же может сохраняться высокий или нормальный осмотический порог.

Дифференциальная диагностика. Несахарный диабет необходимо отличать от других видов полиурии, которые характеризуются отсутствием реакции почечных канальцев на эндогенный вазопрессин. Поэтому эти виды полиурии можно распознать по отсутствию реакции и на вводимый АВП. Некоторые из них удается диагностировать по анамнезу (например, введение лития или маннитола, операция под метоксифлурановым наркозом или пересадка почки, имевшие место в недавнем прошлом; при других - диагностике помогают физикальное обследование или простые лабораторные анализы (глюкозурия, почечная патология, серповидно-клеточная анемия, гиперкальциемия или снижение уровня калия, в том числе первичный альдостеронизм).

Врожденный нефрогенный несахарный диабет представляет собой редкую, обычно семейную форму полиурии, обусловленную нечувствительностью к АВП. Это заболевание чаще всего диагностируют по отсутствию уменьшения полиурин или роста осмоляльности мочи после инъекции вазопрессина. Таких больных можно отличить от лиц с вазопрессинзависимым несахарным диабетом по семейному характеру заболевания (что редко наблюдается при несахарном диабете) и отсутствию резкого уменьшения суточного объема мочи при введении вазопрессина или десмопрессина (что характерно для вазопрессинзависимого несахарного диабета). Иногда больные с нефрогенным несахарным диабетом реагируют на вазопрессин, вводимый.на фоне постоянной осмоляльности мочи (плато), 40-50% увеличением ее осмоляльности. Такая реакция занимает промежуточное положение между реакциями больных с легким и тяжелым несахарным диабетом. Когда с помощью этих методов не удается с определенностью разграничить нефрогенный и центральный несахарный диабет, диагноз нефрогенного несахарного диабета устанавливают при обнаружении повышенной по отношению к осмоляльности плазмы концентрации АВП в плазме или моче или повышенной по отношению к осмоляльности мочи концентрации АВП.

Первичная полидипсия. Первичную, или психогенную, полидипсию иногда бывает трудно отличить от несахарного диабета. Встречаются две формы этого заболевания: хроническое чрезмерное потребление воды, приводящее к гипотонической полиурии (что часто путают с несахарным диабетом), и периодическое потребление очень больших количеств воды, что также может привести к гипонатриемии из-за разведения плазмы, несмотря па экскрецию даже очень разведенной мочи.

Полидипсия и полиурия при этом заболевании обычно нестабильны, тогда как при несахарном диабете они выступают как постоянные симптомы. У таких больных, как правило, нет ночной полиурии, так как длительно существующая полиурия может обусловить значительное увеличение емкости мочевого пузыря и тем самым сделать мочеиспускания более редкими. Зачастую эти больные подвержены эмоциональным нарушениям. Синдром первичной полидипсии встречается у некоторых больных с нервной анорексией, которые потребляют огромные количества воды на фоне резкого ограничения пищи. С увеличением потребления пищи объем потребляемой воды может существенно падать. Изредка у больных с хроническим избыточным потреблением жидкости наблюдаются повреждения центральной нервной системы, хотя для таких повреждений более характерны адипсия или гиподипсия.

При периодическом потреблении больших количеств жидкости, даже без нарушения способности разводить мочу, могут возникать водная интоксикация и гипонатриемия, обусловленные разведением плазмы. Это встречается довольно редко, так как здоровый взрослый человек может экскретировать воду без растворенных веществ со скоростью 10- 14 мл/мин, а потребление столь больших количеств воды, которые превышали бы этот порог и вызывали гипонатриемию из-за разведения плазмы, наблюдается лишь в исключительных случаях. Синдром водной интоксикации на фоне нормальной способности разводить мочу обнаружен у лиц, пользующихся большой емкости клизмами, потребляющих чрезмерные количества пива или получающих тиоридазин. Вещества фенотиазинового ряда действуют на парасимпатическую нервную систему и могут вызывать сухость во рту, что увеличивает потребление воды. Тиоридазин способен и прямо стимулировать центр жажды.

Диагноз устанавливают обычно по одновременному снижению осмоляльности плазмы и мочи. При нормальной осмоляльности плазмы диагностировать первичную полидипсию можно по сохранению нормальной реакции на дегидратацию или путем сопоставления осмоляльности плазмы и мочи в системе координат. Однако больные могут быть столь гипергидратированными, что достижение постоянства осмоляльности мочи в ежечасных пробах требует иногда не менее 18 ч дегидратации. Определение уровней АВП в плазме или моче практически не помогает отдифференцировать первичную полидипсию от несахарного диабета центрального генеза.

Лечение . Несахарный диабет поддается заместительной гормональной коррекции. Пероральный прием вазопрессина, как и большинства других пептидов, неэффективен. Подкожно можно вводить водный препарат вазопрессина в дозах 5-10 ЕД. Продолжительность действия составляет обычно 3-6 ч. Этот препарат используется в основном как начальное терапевтическое средство у находящихся без сознания больных с остро развившимся несахарным диабетом после травмы головы или нейрохирургических вмешательств. Кратковременность его действия позволяет не пропустить момент восстановления функции нейрогипофиза и тем самым предупредить развитие водной интоксикации у больных, получающих внутривенные вливания жидкости.

Десмопрессин обладает более длительной антидиуретической активностью и почти полностью лишен прессорной активности. При интраназальном применении в дозе 10-20 мкг (0,1-0,2 мл) или подкожной инъекции (1 -4 мкг) его антидиуретический эффект у большинства больных продолжается 12-24 ч. Препарат является средством выбора при лечении большинства больных несахарным диабетом. Липрессин представляет собой аэрозоль для орошения носа, одна аппликация которого может вызывать антидиурез в течение примерно 4-6 ч. Всасывание обоих препаратов со слизистой оболочки носа при инфекции верхних дыхательных путей или аллергическом рините с отеком уменьшается. В таких случаях, а также у больных, находящихся в бессознательном состоянии, десмопрессин следует вводить подкожно.

В прошлом больных несахарным диабетом лечили, как правило, внутримышечными инъекциями танната вазопрессина в масле (2,5 или 5 ЕД), антидиуретический эффект которого сохраняется в течение 24-72 ч. Так как этот препарат представляет собой суспензию танната вазопрессина в арахисовом масле, важно согреть ампулу, а затем несколько раз встряхнуть или перевернуть, чтобы коричневый осадок гипофизарного порошка в ампуле распределился равномерно, образуя слегка мутноватую масляную суспензию. Следует пользоваться сухим шприцем.

Больные несахарным диабетом, у которых сохранилась некоторая остаточная секреция АВП (типы 2-4), реагируют на пероральный прием ряда негормональных средств. Хлорпропамид стимулирует секрецию АВП нейрогипофизом и потенцирует эффект субмаксимальных количеств АВП на почечные канальцы. Для возникновения антидиуретической реакции обычно достаточно принимать 200-500 мг препарата 1 раз в сутки. Его действие начинается уже в первые несколько часов после приема и продолжается, как правило, 24 ч. Хлорпропамид может также восстанавливать чувство жажды, и поэтому показан больным с нарушениями центра жажды. Его применение может обсуловливать гипогликемию, но она обычно не возникает при соблюдении регулярного режима питания. Стимулировать секрецию АВП способен и клофибрат, также применяемый для лечения больных несахарным диабетом. Препарат принимают по 500 мг 4 раза в сутки, что быстро обеспечивает стойкий антидиурез. У некоторых больных комбинированное лечение хлорпропамидом и клофибратом приводит к полному восстановлению регуляции в одного обмена. Показано, что и карбамазепин вызывает антидиурез у больных несахарным диабетом, стимулируя секрецию АВП. Эффективная доза составляет 400-600 мг в сутки, но это вещество обладает побочными токсическими эффектами и поэтому не нашло широкого применения

Лекарственные средства, применяемые для лечения больных несахарным диабетом

Перечисленные средства эффективны только при несахарном диабете центрального генеза. У мужчин с нефрогенным несахарным диабетом единственными клинически значимыми средствами лечения являются тиазиды и другие диуретики. Вызывая потерю натрия, диуретики снижают скорость клубочковой фильтрации, усиливают реабсорбцию жидкости в проксимальном отделе нефрона, увеличивают поступление натрия в восходящее колено петли Генле и тем самым снижают способность разводить мочу. Терапевтический эффект диуретиков у больных нефрогенным несахарным диабетом проявляется лишь при условии ограничения потребления соли. Наблюдались две женщины с врожденным нефрогенным несахарным диабетом, у которых существенный лечебный эффект оказывали высокие дозы десмопрессина.

Прогноз. Долговременный прогноз у больного несахарным диабетом зависит главным образом от основной причины заболевания. В отсутствие опухоли мозга или системного заболевания свободный доступ к воде и правильное лечение по поводу полиурии обычно обеспечивают нормальную жизнь и не укорачивают ее ожидаемую продолжительность. Раннее распознавание и лечение важно для профилактики растяжения мочевого пузыря и мочеточников, а также гидронефроза, которые могут возникать у больных с длительной полиурией, особенно при нефрогенном несахарном диабете. В редких случаях при наличии у больного несахарным диабетом адипсии или гиподипсии возникает опасность развития тяжелой дегидратации, которая может привести к сосудистому коллапсу или нарушениям центральной нервной системы. Тяжелые осложнения могут возникать и у больных несахарным диабетом, находящихся в бессознательном состоянии. Поэтому все больные несахарным диабетом должны иметь при себе специальную карточку с указанием своей болезни и потребности в лекарственных средствах и введении жидкости.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского